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Thèse pour l'obtention du Diplôme d'Etat de Docteur en Pharmacie

La lipoprotéine Lp(a) : son intérêt dans l’interprétation du bilan lipidique

Thesis :The lipoprotein (a) Lpa : its interest in the interpretation of the lipid profile

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Thèse de 293 pages, 425 références Mention : Très Honorable

Suggestion : Voir les occurrences des mots See occurrences of the words : cholestérol, athérosclérose, triglycérides, maladies cardiovasculaires, lipoprotéine a, Lp(a), hyperlipoprotéinémie, métabolisme, catabolisme, lipide, lipid, vldl, hdl, ldl, prevention, atherosclerosis, cardiovascular, heart disease, lipoprotein a, hyperlipoproteinemia, metabolism, catabolism, kringle, etc.

UNIVERSITÉ PARIS V (RENE DESCARTES)

FACULTÉ DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

Année 1998 Thèse N°

THÈSE

pour l’obtention du diplôme d’État de

DOCTEUR EN PHARMACIE

présentée et soutenue publiquement le 23 juin 1998 par

GUIMONT Marie-Christine

La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l’ interprétation du bilan lipidique

JURY

Mr le Professeur Jean-Marie LAUNAY Président

Me le Docteur Thérèse GOUSSON Rapporteur

Me le Docteur Jacqueline PEYNET Membre

A Monsieur le Professeur Jean-Marie LAUNAY
Chef du Service de Biochimie, Hôpital Lariboisière, AP-HP
Praticien Hospitalier, Biologiste des Hôpitaux

qui m'a fait l'honneur d'accepter la présidence de cette thèse.

Avec le témoignage de mon profond respect.

A Madame le Docteur Thérèse GOUSSON
Praticien Hospitalier, Biologiste des Hôpitaux
Service de Biochimie, Hôpital Beaujon, AP-HP

qui m'a confié ce travail et aidé avec bienveillance durant sa réalisation.

A Madame le Docteur Jacqueline PEYNET
Praticien Hospitalier, Biologiste des Hôpitaux
Service de Biochimie, Hôpital Lariboisière, AP-HP

qui a bien voulu s’intéresser à ce travail et m’a fait l’honneur de participer au jury.

A Monsieur le Professeur Edouard DELACOUX
Ancien Chef du Service de Biochimie, Hôpital Beaujon, AP-HP
Praticien Hospitalier, Biologiste des Hôpitaux

qui m'a prodigué ses conseils et ses encouragements lors de la conception de ce travail.

Avec le témoignage de mon profond respect.

A mes Parents.

A ma Famille

TABLE des MATIÈRES

Introduction.............................................................................................. 1

1. Rappels sur les maladies cardiovasculaires................................ 3

1.1. Définition......................................................................................................................... 3

1.2. Les données de l'épidémiologie................................................................................. 3

1.2.1. Mortalité..................................................................................................................... 3

1.2.2. Morbidité................................................................................................................... 5

1.2.3. Détermination des facteurs de risque.................................................................. 5

1.2.4. Rôle des dyslipoprotéinémies............................................................................... 6

1.3. Importance biologique des lipides.......................................................................... 10

1.3.1. Définition................................................................................................................ 10

1.3.2. Importance nutritionnelle...................................................................................... 10

1.3.3. Importance physiologique................................................................................... 10

1.3.3.1. Lipides de réserve.......................................................................................... 11

1.3.3.2. Lipides de structure....................................................................................... 11

1.3.3.3. Lipides à activité métabolique..................................................................... 11

1.3.3.4. Lipides circulants........................................................................................... 11

1.4. Les lipides circulants et le concept de lipoprotéine........................................ 11

1.4.1. Les lipides circulants............................................................................................ 11

1.4.1.1. Le cholestérol................................................................................................. 12

1.4.1.2. Les triglycérides............................................................................................. 12

1.4.1.3. Les phospholipides....................................................................................... 13

1.4.1.4. Les acides gras non estérifiés..................................................................... 14

1.4.2. Le concept de lipoprotéine.................................................................................. 14

1.5. Structure et classification des lipoprotéines circulantes............................ 16

1.5.1. Structure générale des lipoprotéines................................................................. 16

1.5.2. Classification et nomenclature des lipoprotéines............................................ 17

1.5.2.1. Classification selon la mobilité électrophorétique...................................... 18

1.5.2.2. Classification selon la densité hydratée...................................................... 18

1.5.2.3. Classification selon la taille........................................................................... 20

1.5.2.4. Classification selon la composition en apoprotéines................................ 21

1.6. Rappels du métabolisme normal des lipoprotéines.......................................... 23

1.6.1. Absorption, transport et métabolisme des lipides alimentaire....................... 24

1.6.1.1. Lipides alimentaires...................................................................................... 24

1.6.1.2. Métabolisme des chylomicrons..................................................................... 24

1.6.2. Métabolisme des triglycérides endogènes et des VLDL................................ 27

1.6.2.1. Synthèse hépatique des VLDL.................................................................... 27

1.6.2.2. Catabolisme des VLDL................................................................................ 28

1.6.2.3. Régulation....................................................................................................... 29

1.6.3. Métabolisme du cholestérol et des lipoprotéines qui le transportent............ 30

1.6.3.1. Importance biologique du cholestérol.......................................................... 30

1.6.3.2. Biosynthèse et sécrétion du cholestérol...................................................... 30

1.6.3.3. Transport et apport de cholestérol aux tissus: le rôle des LDL................. 33

1.6.3.4. Catabolisme des LDL et du cholestérol...................................................... 33

1.6.4. Métabolisme et rôle des HDL............................................................................. 39

1.6.4.1. Synthèse......................................................................................................... 40

1.6.4.2. Transformation intravasculaire..................................................................... 40

1.6.4.3. Catabolisme................................................................................................... 41

1.6.5. Conclusion............................................................................................................. 43

1.7. L'athérosclérose et ses complications............................................................... 43

1.7.1. Définition................................................................................................................ 43

1.7.2. Structure et composition cellulaire d'une artère saine.................................... 44

1.7.2.1. Structure.......................................................................................................... 44

1.7.2.2. Composition cellulaire et métabolisme de la paroi artérielle.................... 45

1.7.3. L'artère athéroscléreuse....................................................................................... 49

1.7.3.1. Topographie des lésions athéroscléreuses................................................ 49

1.7.3.2. Anatomie pathologique des lésions athéroscléreuses.............................. 51

1.7.4. Pathogénie de l'athérosclérose.......................................................................... 53

1.7.4.1. Théorie ancienne de la réponse plaquettaire............................................. 54

1.7.4.2. Hypothèse de l'infiltration lipidique............................................................... 54

1.7.4.3. Hypothèse de la réaction à un traumatisme................................................ 55

1.7.4.4. Autres hypothèses......................................................................................... 58

1.7.4.5. Consensus actuel sur l'athérogenèse.......................................................... 62

2. La lipoprotéine Lp(a)........................................................................ 65

2.1. Découverte de la lipoprotéine (a) par Kare BERG........................................... 65

2.1.1. Circonstances........................................................................................................ 65

2.1.2. Stratégie de recherche utilisée........................................................................... 66

2.1.3. Résultats: mise en évidence d'un nouvel allotype........................................... 67

2.1.4. Nomenclature et nature du nouvel antigène..................................................... 67

2.1.4.1. Nomenclature................................................................................................. 67

2.1.4.2. Nature du nouvel antigène............................................................................. 67

2.1.5. Fréquence du caractère....................................................................................... 68

2.1.6. Étude génétique préliminaire.............................................................................. 68

2.2. Composition chimique et propriétés physico-chimiques de la Lp(a)............... 68

2.2.1. Caractéristiques.................................................................................................... 68

2.2.2. Isolement de la Lp(a)............................................................................................ 69

2.2.2.1. Isolement et purification................................................................................. 69

2.2.2.2. Contrôle de la pureté des préparations....................................................... 70

2.2.2.3. Séparation de l'apo(a) et de la particule "LDL like" [Lp(a-)]..................... 70

2.2.3. Constantes et propriétés physiques................................................................... 71

2.2.3.1. Densité hydratée............................................................................................ 71

2.2.3.2. Mobilité électrophorétique............................................................................ 71

2.2.3.3. Masse moléculaire et taille........................................................................... 72

2.2.3.4. Viscosité......................................................................................................... 72

2.2.3.5. Comportement au froid de la Lp(a) purifiée................................................ 73

2.2.4. Composition chimique......................................................................................... 74

2.2.4.1. Les hydrates de carbone.............................................................................. 74

2.2.4.2. Les lipides...................................................................................................... 75

2.2.4.3. Les protéines.................................................................................................. 75

2.3. Composition chimique, structure, propriétés et génétique de l'apo(a)........ 77

2.3.1. Composition chimique......................................................................................... 77

2.3.1.1. Isolement et purification de l'apoprotéine(a)............................................... 77

2.3.1.2. Composition chimique de l'apo(a)............................................................... 77

2.3.2. Structure................................................................................................................. 78

2.3.2.1. Structure primaire et homologie avec le plasminogène............................ 78

2.3.2.2. Structure secondaire..................................................................................... 84

2.3.2.3. Structure tertiaire............................................................................................ 85

2.3.3. Propriétés de l'apoprotéine (a)............................................................................ 86

2.3.3.1. Hydrophile...................................................................................................... 86

2.3.3.2. Propriétés liées à la présence des kringles............................................... 86

2.3.3.3. Propriétés des régions inter-kringles.......................................................... 88

2.3.3.4. Propriétés du domaine protéase................................................................. 88

2.3.3.5. Propriétés immunologiques.......................................................................... 89

2.3.4. Génétique de l'apoprotéine (a)............................................................................ 90

2.3.4.1. Le gène de l'apoprotéine(a)......................................................................... 90

2.3.4.2. Un locus polyallélique.................................................................................... 91

2.3.4.3. Évolution du gène de l'apoprotéine (a)........................................................ 92

2.3.4.4. Ségrégation des différents allèles d'apo(a)................................................ 94

2.3.4.5. Expression du gène de l'apoprotéine(a)..................................................... 95

2.4.Structure de la Lp(a).................................................................................................. 95

2.5. Métabolisme................................................................................................................. 97

2.5.1. Concentration plasmatique................................................................................. 97

2.5.1.1. Constance intra-individuelle.......................................................................... 97

2.5.1.2. Variabilité inter-individuelle........................................................................... 97

2.5.2. Paramètres métaboliques................................................................................. 102

2.5.3. Synthèse.............................................................................................................. 103

2.5.3.1. Nécessité de la présence d'apoB100....................................................... 103

2.5.3.2. Indépendance des autres lipoprotéines à apoB...................................... 104

2.5.3.3. Lieu de synthèse.......................................................................................... 105

2.5.3.4. Mécanisme................................................................................................... 106

2.5.4. Catabolisme........................................................................................................ 108

2.5.4.1. Place du récepteur des LDL...................................................................... 108

2.5.4.2. Place des macrophages............................................................................. 111

2.5.4.3. Interaction avec les protéines de la matrice extra-cellulaire................... 112

2.5.5. Régulation de la concentration de Lp(a)......................................................... 112

2.5.5.1. Par des facteurs génétiques...................................................................... 112

2.5.5.2. Influence des facteurs d'environnement..................................................... 116

2.5.5.3. Influence de certains états physiopathologiques...................................... 118

2.6. Rôle physiologique et mécanisme pathogénique.............................................. 120

2.6.1. Rôle physiologique............................................................................................. 120

2.6.1.1. Régulation de la fibrinolyse physiologique................................................ 121

2.6.1.2. Cicatrisation des lésions vasculaires........................................................ 126

2.6.2. Mécanismes pathogéniques............................................................................. 128

2.6.2.1. Action proathérogène.................................................................................. 128

2.6.2.2. Action prothrombogène.............................................................................. 129

2.7. Détection et dosage de la Lp(a)............................................................................ 130

2.7.1. Méthodes d'analyse qualitative........................................................................ 130

2.7.1.1. Appliquées à la détection de la Lp(a) plasmatique................................. 130

2.7.1.2. Appliquées à la séparation des isoformes d'apo(a)............................... 134

2.7.2. Méthodes d'analyse quantitative...................................................................... 137

2.7.2.1. Remarques................................................................................................... 137

2.7.2.2. Méthodes immunologiques........................................................................ 138

2.7.2.3. Détermination du cholestérol de la Lp(a).................................................. 146

2.8. Lp(a) et pathologie................................................................................................... 148

2.8.1. Les pathologies par athérosclérose primitive................................................. 148

2.8.1.1. Maladies coronariennes............................................................................. 150

2.8.1.2. Maladies cérébrovasculaires..................................................................... 161

2.8.1.3. Artériopathies des membres inférieurs..................................................... 164

2.8.2. Les pathologies avec athérosclérose secondaire......................................... 165

2.8.2.1. Le diabète.................................................................................................... 165

2.8.2.2. Les maladies rénales.................................................................................. 171

2.8.2.3. L'hypothyroïdie............................................................................................. 178

2.8.2.4. La goutte....................................................................................................... 180

2.8.3. Autres maladies ................................................................................................. 181

2.8.3.1. Les maladies hépatiques........................................................................... 181

2.8.3.2. Les maladies rhumatismales, connectivites............................................. 184

2.8.3.3. Les thromboses veineuses ........................................................................ 185

3. Résultats personnels..................................................................... 186

3.1. Matériel et méthodes.............................................................................................. 186

3.1.1. Séparation des lipoprotéines par électrophorèse.......................................... 186

3.1.2. Dosage de la Lp(a)............................................................................................. 187

3.1.3. Population étudiée.............................................................................................. 188

3.1.4. Outils statistiques................................................................................................ 190

3.2. Résultats.................................................................................................................... 191

3.2.1. Comparaison de techniques analytiques....................................................... 191

3.2.1.1. Séparation des lipoprotéines par électrophorèse................................... 191

3.2.1.2. Dosage de la Lp(a)..................................................................................... 195

3.2.2. Résultats des 1504 individus étudiés.............................................................. 199

3.2.2.1. Recherche de la Lp(a) par électrophorèse avec l'Hydragel LIPO + Lp(a).............. 199

3.2.2.2. Dosages des Lp(a) positives..................................................................... 205

4. Place de la Lp(a) dans l'interprétation du bilan lipidique........ 211

4.1.Notion de bilan lipidique........................................................................................... 211

4.1.1. Buts et contexte du bilan lipidique................................................................... 211

4.1.1.1. Buts du bilan lipidique................................................................................. 211

4.1.1.2. Stratégie de prévention primaire et secondaire...................................... 212

4.1.2. Le bilan lipidique................................................................................................. 213

4.1.2.1. Paramètres du bilan lipidique.................................................................... 213

4.1.2.2. Variabilité des paramètres du bilan lipidique........................................... 214

4.1.2.3. Valeurs "normales"...................................................................................... 215

4.2. Rappels succints des différentes dyslipoprotéinémies................................ 216

4.2.1. Définitions............................................................................................................ 216

4.2.2. Classification....................................................................................................... 217

4.2.3. Hyperlipoprotéinémie de type I (hyperchylomicronémie familiale)............ 218

4.2.4. Hyperlipoprotéinémie de type II a (hypercholestérolémie pure)................. 218

4.2.5. Hyperlipoprotéinémie de type IIb (hyperlipidémie mixte)............................. 219

4.2.6. Hyperlipoprotéinémie de type III (dysbêtalipoprotéinémie)......................... 221

4.2.7. Hyperlipoprotéinémie de type IV (hypertriglycéridémie endogène)........... 222

4.2.8. Hyperlipoprotéinémie de type IV(hypertriglycéridémie majeure, exogène
et endogène)........................................................................................................ 223

4.2.9. Hyperlipoprotéinémie n'appartenant pas à la classification de Fredrickson 224

4.2.9.1. Hyperalphalipoprotéinémie familiale......................................................... 224

4.2.9.2. Hypoalphalipoprotéinémies........................................................................ 224

4.2.9.3. Hypobêtalipoprotéinémies......................................................................... 224

4.2.9.4. Concentration élevée de Lp(a)................................................................... 225

4.3. Place de la Lp(a) dans les différentes dyslipoprotéinémies....................... 225

4.3.1. Comparaison des concentrations de Lp(a) des sujets dyslipidémiques
avec celles des sujets normolipidémiques.................................................... 225

4.3.2. Comparaison des concentrations de Lp(a) dans divers groupes
de dyslipidémies................................................................................................ 225

4.3.3. Répartition des isoformes d'apo(a) dans les dyslipidémies........................ 229

4.3.4. Lp(a) et risque vasculaire.................................................................................. 229

4.4. Problèmes gênant l'interprétation des taux élevés de Lp(a)....................... 230

4.4.1. Variabilité biologique des concentrations....................................................... 230

4.4.2. Variabilité analytique.......................................................................................... 231

4.4.2.1. Nature de l'échantillon................................................................................. 231

4.4.2.2. Effet des conditions de conservation avant dosage................................ 232

4.4.2.3. Absence de standardisation des méthodes de dosage......................... 233

4.4.3. A propos du seuil pathologique........................................................................ 233

4.4.4. Absence de traitement efficace et bien toléré................................................ 234

4.4.5. Y a t-il un bénéfice à abaisser le taux de la Lp(a) ?....................................... 238

4.5. Attitude pratique...................................................................................................... 238

4.5.1. Doit-on chercher et doser la Lp(a) lors de tout bilan lipidique complet ? 238

4.5.1.1. Arguments en défaveur de l’inclusion de la Lp(a) dans le bilan lipidique
complet................................................................................................................. 238

4.5.1.2. Arguments en faveur de l’inclusion de la Lp(a) dans le bilan lipidique
complet................................................................................................................. 239

4.5.2. Dans quelles circonstances faut-il rechercher et doser la Lp(a) ?..... 239

Conclusion........................................................................................................................ 240

Bibliographie ................................................................................................................... 241

Tableaux

......................................................................................................................................... Page

Tableau I : Mortalité par maladies de l'appareil circulatoire, France 1990.................................. 4

Tableau II : Résultats d'études d'intervention sur la cholestérolémie (Diététique et/ou médicaments).............9

Tableau III : Composition chimique des lipoprotéines plasmatiques................................................ 15

Tableau IV : Composition en apoprotéines des principales lipoprotéines plasmatiques.............15

Tableau V : Composition et densité hydratée des lipoprotéines plasmatiques..............................19

Tableau VI : Propriétés physiques des lipoprotéines....................................................................20

Tableau VII : Exemples de lipoprotéines simples et complexes........................................................ 21

Tableau VIII : Propriétés et fonction métaboliques des apoprotéines plasmatiques...................22

Tableau IX : Propriétés physiques de la Lp(a) et des LDL.............................................................. 72

Tableau X : Composition chimique de la Lp(a) et des LDL............................................................... 74

Tableau XI : Composition en hydrates de carbone de la Lp(a) et des LDL....................................... 74

Tableau XII : Composition en acides aminés de l'apo(a), de l'apo B et de la moyenne des protéines..... 77

Tableau XIII : Poids moléculaires et nombres de kringles des isoformes d'apoprotéine(a)................. 83

Tableau XIV : Structures secondaires comparées des LDL, de l'apo(a) et de la Lp(a),
determinees par dichroisme circulaire................................................................... 85

Tableau XV : Paramètres métaboliques comparés de la Lp(a) et des LDL..................................... 102

Tableau XVI : Lp(a) et maladies coronariennes, études rétrospectives......................................... 152

Tableau XVII : Lp(a) et maladies coronariennes, études prospectives............................................. 158

Tableau XVIII : Lp(a) et maladies cérébrovasculaires................................................................... 163

Tableau XIX : Lp(a) et diabète..................................................................................................... 170

Tableau XX : Lp(a) et maladies rénales...................................................................................... 175

Tableau XXI : Lp(a) dans les différentes dyslipoprotéinémies........................................................ 228

Tableau XXII : Effet des médicaments hypolipidémiants sur la concentration de Lp(a)..................... 235

Figures

Page

Figure 1 : Formules du cholestérol libre et estérifié, des triglycérides,
des phospholipides, et des acides gras............................................................ 13

Figure 2 : Structure générale des lipoprotéines........................................................... 17

Figure 3 : Métabolisme des lipides alimentaires, sort metabolique des chylomicrons. 25

Figure 4 : Catabolisme des VLDL, production des LDL..................................................... 30

Figure 5 : Biosynthèse du Cholestérol............................................................................. 32

Figure 6 : Facteurs affectant l'homeostasie du cholestérol au niveau cellulaire.... 34

Figure 7 : Structure du récepteur des LDL..................................................................... 36

Figure 8 : Catabolisme du cholestérol en acides biliaires.............................................. 37

Figure 9 : Cycle des HDL et transport "reverse" du cholestérol................................ 42

Figure 10 : Développement avec l' âge et topographie des lésions d'athérosclérose. 53

Figure 11 : Schema unifié de l'athérogenese...................................................................... 63

Figure 12 : Homologie de séquence des cDNA de l'apo(a) et du plasminogène............... 79

Figure 13 : Structure des kringles et du domaine inter-kringle.................................... 80

Figure 14 : Structures comparées du plasminogène, du t-PA, de l'urokinase et
de la prothrombine............................................................................................. 81

Figure 15 : Les 6 isoformes d'apoprotéine(a) separées par Utermann............................. 83

Figure 16 : Les 34 isoformes d'apoprotéine(a) mises en evidence par Marcovina............ 83

Figure 17 : Structure schématique du cDNA de l'apoprotéine(a)................................... 84

Figure 18 : Localisation chromosomique des gènes de l'apo(a) et du plasminogène...... 90

Figure 19 : Séquences comparées des cDNA du plasminogène et des apo(a)
humaine et du hérisson...................................................................................... 94

Figure 20 : Structure schématique des LDL et de la lipoprotéine(a).............................. 97

Figure 21 : Distribution des concentrations sériques de Lp(a) chez les Caucasiens... 98

Figure 22 : Distribution des concentrations de Lp(a) dans 7 groupes éthniques....... 101

Figure 23 : Relations negatives entre phénotype / poids moléculaire
des isoformes d'apo(a) et concentration de Lp(a)........................................ 102

Figure 24 : Exemples de profils lipoprotéiques avec l’ Hydragel LIPO + L p(a)............ 193

Figure 25 : Dosage de la Lp(a) par électroimmunodiffusion............................................ 197

Figure 26 : dosage de la Lp(a), correlation entre la nephelemetrie et
l’ electroimmunodiffusion............................................................................... 198

Liste des abréviations

Lp(a) : lipoprotéine Lp(a)

apo(a) : apoprotéine (a)

HDL : high density lipoprotein

LDL : low density lipoprotein

VLDL : very low density lipoprotein

IDL : intermediate density lipoprotein

LCAT : lecithin cholesterol acyl transferase

ACAT : acyl cholesterol acyl transferase

CETP : cholesterol ester transfer protein

H M G Co-A reductase : hydroxymethyl Co enzyme A reductase

R-LDL : récepteur des LDL

t-PA : activateur tissulaire du plasminogène

K : kringle

PAI-1 : inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 1

PDGF : platelet derived growth factor

RA : risque attribuable

RR : risque relatif

HbA1c : hémoglobine A1c

DID : diabète insulinodépendant

DNID : diabète non insulinodépendant

SN : syndrome néphrotique

IR : insuffisance rénale

IRC : insuffisance rénale chronique

PTU : protéinurie

HD : hémodialyse

DPC : dialyse péritonéale continue

TR : transplantation rénale

CBP : cirrhose biliaire primitive

Dr GUIMONT MC - Thèse de Docteur en Pharmacie

La lipoprotéine Lp(a) : son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique - The Lipoprotein Lpa : its interest in the interpretation of the lipid profile

Introduction

Les maladies de l'appareil circulatoire représentent une des premières causes de mortalité dans les pays industrialisés. La plupart d'entre elles sont la conséquence clinique des complications survenant au niveau des lésions athéromateuses des artères.

Le processus d'athérogenèse se déroule progressivement pendant plusieurs décennies avant la survenue des manifestations cliniques. L'infarctus myocardique et cérébral, l'oblitération d'une artère d'un membre inférieur sont les plus fréquentes de ces manifestations. C'est dire l'importance d'une prévention précoce, qui devrait idéalement être instaurée avant la constitution des lésions ou à un stade où celles-ci peuvent encore régresser; cette prévention nécessite l'identification des facteurs de risque déclenchant l'athérogenèse.

Les nombreuses études entreprises, expérimentales ou épidémiologiques, ont permis de montrer que l'athérogenèse est une maladie multifactorielle, et de mettre en évidence des facteurs de risque primaires et secondaires.

Parmi les facteurs de risque primaires, l'étude de Framingham a démontré l'importance du rôle des lipides et tout spécialement de l'hypercholestérolémie dans le déclenchement des lésions. Toutefois, si les hyperlipoprotéinémies "classiques" (types IIa, IIb, III, IV) sont indiscutablement athérogènes, des lésions athéromateuses précoces peuvent aussi se développer chez des sujets dont les taux de cholestérol total et de triglycérides sont normaux.

L'implication d'autres paramètres lipidiques a donc dû être recherchée et les progrès réalisés dans la connaissance du métabolisme des lipoprotéines plasmatiques ont permis d'affiner cette recherche.

Les études des différentes lipoprotéines et du rôle de leurs diverses apoprotéines ont permis de franchir un pas important, et de préciser l'impact sur l'athérogenèse d'une diminution d'une sous-classe d'HDL, les HDL2, de la présence de LDL petites et denses, de la concentration en apolipoprotéine B.

Enfin, la découverte par Berg d'une lipoprotéine aux propriétés particulières, la lipoprotéine(a), a ouvert une voie intéressante dans le dépistage des facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. Cette lipoprotéine constitue un facteur de risque indépendant qu'il est important de déterminer, notamment dans les hypercholestérolémies familiales et chez les sujets normolipidémiques présentant une athérosclérose précoce.

Les hyperlipidémies postprandiales ne bénéficient d'aucun test standardisé actuellement. On sait cependant que certains individus présentent, uniquement en période postprandiale, des modifications de concentration et de composition des lipoprotéines qui pourraient expliquer certaines situations d'athérosclérose prématurée.

L'objet de notre travail a été de discuter l'intérêt d'inclure la détermination de la lipoprotéine(a) dans le bilan lipidique de patients à risque de maladies cardiovasculaires.

Dans la première partie, nous nous sommes efforcée de définir, à partir des données expérimentales et épidémiologiques de diverses études, les facteurs de risque primaires et secondaires de l’athérosclérose, puis après le rappel du métabolisme des lipoprotéines, nous avons présenté les différentes théories de constitution de l'athérome.

Dans la deuxième partie, nous avons fait le point des connaissances actuelles sur la lipoprotéine (a).

Dans la troisième partie, nous avons exposé nos résultats personnels dans le dépistage et le suivi de patients atteints de maladies cardiovasculaires.

Enfin, dans la quatrième partie nous avons discuté de la place de la lipoprotéine(a) dans l'interprétation du bilan lipidique.

Dr GUIMONT MC - Thèse de Docteur en Pharmacie page 2

La lipoprotéine Lp(a) : son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique - The Lipoprotein Lpa : its interest in the interpretation of the lipid profile

1. Rappels sur les maladies cardiovasculaires

1.1. Définition

Les maladies cardiovasculaires rassemblent des pathologies affectant le coeur et les vaisseaux, pathologies le plus souvent consécutives à une artériopathie.

Les principales artériopathies comprennent l'artériosclérose, les anomalies de structure congénitales, les affections inflammatoires, et les maladies touchant principalement les petits vaisseaux, comme les pathologies d'hypersensibilité ou auto-immunes.

L'artériosclérose est un terme générique pour désigner un épaississement et un durcissement de la paroi artérielle. Dans environ deux tiers des cas, elle est la conséquence de l'athérosclérose.

L'athérosclérose est une forme d'artériosclérose atteignant les gros vaisseaux. Elle est à l'origine de la plupart des coronaropathies, des anévrismes aortiques et des artériopathies des membres inférieurs; elle joue également un rôle déterminant dans les artériopathies cérébrales.

1.2. Les données de l'épidémiologie

L'athérosclérose, principale cause des infarctus du myocarde, des maladies cérébro-vasculaires et de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs, est responsable de la majorité des décès dans les sociétés occidentales (USA, Europe)[1].

1.2.1. Mortalité

D'après la statistique des décès survenus en France pour l'année 1990, 174544 des 526201 décès sont dus aux maladies cardio-vasculaires, soit une part de mortalité égale à 33,2 pour cent [2] (Tableau I).

Parmi ces décès, 27,8 p. cent sont dus aux maladies cérébrovasculaires, 28,2 p. cent aux cardiopathies ischémiques et 6,0 p. cent aux artérites, anévrisme de l'aorte, embolies et thromboses artérielles.

Ainsi, en France près de deux tiers des causes de décès par maladie cardiovasculaire sont liés à l'athérosclérose.

Hommes

Nombre

(%)

Femmes

Nombre

(%)

Total

Nombre

(%)

Maladies cérébrovasculaires

19 718

(24,9)

28 810

(30,3)

48 528

(27,8)

Cardiopathies ischémiques

26 724

(33,7)

22 564

(23,7)

49 288

(28,2)

Artérites

Anévrisme de l'aorte

Embolies et thromboses artérielles

5 658

(7,1)

4 781

(5,0)

10 439

(6,0)

Autres maladies de l’appareil circulatoire

27 257

(34,3)

39 032

(41,0)

66 289

(38,0)

Total

79 357

(100)

95 187

(100)

174 544

(100)

Tableau I : Mortalité par maladies de l’appareil circulatoire, France 1990

La part des maladies cardio-vasculaires parmi l'ensemble des décès varie considérablement avec l'âge : très faible chez les sujets jeunes, elle augmente régulièrement pour atteindre un niveau très élevé chez les personnes âgées où ces maladies sont responsables de près d'un décès sur deux.

Cependant, si les maladies cardio-vasculaires sont la principale cause de décès aux âges élevés quel que soit le sexe, l'intensité de ces maladies diffère grandement d'un sexe à l'autre à l'âge adulte avec un indice de surmortalité masculine dépassant 3 entre 35 et 64 ans. Pour le sexe masculin, les cardiopathies ischémiques constituent la première cause de décès d'origine circulatoire entre 35 et 75 ans. Pour le sexe féminin, ce sont les maladies cérébrovasculaires qui prédominent quel que soit l'âge sauf entre 55 et 75 ans, mais avec des taux de mortalité qui restent toujours inférieurs aux taux masculins 2.

La mortalité de l'infarctus du myocarde à la phase aiguë est d'environ 30 p. cent avec plus de la moitié des décès survenant avant l'hospitalisation. La survie après hospitalisation s'est nettement améliorée ces deux dernières décennies, mais il existe toujours 5 à 10 p.cent de mortalité dans l'année qui suit l'infarctus.

D'après les données des 3 registres Français MONICA [3], (Bas-Rhin, Haute-Garonne et communauté urbaine de Lille), les taux de mortalité par infarctus du myocarde ont diminué entre 1985 (58,5 pour 10⁵) et 1992 (40,5 pour 10⁵).

1.2.2. Morbidité

L’athérosclérose est également responsable d'une importante morbidité cardiaque (angor, infarctus du myocarde, cardiomyopathie ischémique) et non cardiaque (accidents vasculaires cérébraux, maladie vasculaire périphérique).

L'infarctus du myocarde est une des causes les plus fréquentes d'hospitalisation dans les pays occidentaux. Il y a en France environ 110 000 infarctus par an dont 40 pour cent surviennent chez des sujets âgés de moins de 65 ans et 160 000 hospitalisations pour insuffisance coronarienne aiguë. Chez les survivants d'infarctus du myocarde, il existe un risque augmenté de mortalité et de récidive.

D'après les données des registres Français MONICA l'incidence des infarctus du myocarde a diminué également entre 1985 (113 pour 105) et 1992 (104 pour 105).

La baisse de mortalité et de morbidité constatée dans notre pays peut correspondre à plusieurs phénomènes : baisse de l'incidence, baisse de la létalité globale des événements ischémiques ou de la létalité hospitalière.

Les maladies cardio-vasculaires ne sont donc nullement l'apanage de la vieillesse, ni du sexe masculin et leur retentissement, tant humain (mortalité, morbidité) qu'économique (coût direct et indirect), les situe au premier plan des problèmes de santé publique.

Etant donnée leur forte prévalence, ces maladies, en particulier l'ischémie myocardique, doivent faire l'objet de mesures de prévention [4].

La prévention comporte 2 aspects

- la prévention primaire, consistant à diminuer l'exposition aux facteurs de risque grâce à des campagnes d'éducation de la population (modification des facteurs d'environnement et de comportement par des conseils diététiques, la lutte contre le tabagisme ...), au dépistage et au traitement des individus à risque élevé d'accident clinique précoce.

- la prévention secondaire qui consiste à traiter énergiquement (régime et/ou hypolipidémiants) les patients ayant des antécédents de maladie vasculaire afin de prévenir la récidive des accidents cliniques [5].

Afin d'effectuer une prévention efficace, il convient d'identifier les différents facteurs de risque d'athérosclérose.

1.2.3. Détermination des facteurs de risque

Des études cliniques et épidémiologiques ont permis de définir des facteurs de risque associés aux maladies cardio-vasculaire[6] [7] [8] [9] [10], facteurs de risques répartis en 3 groupes:

- des facteurs cliniques : l'hypertension artérielle, l'obésité, la sédentarité, le tabagisme, le stress, l'âge, le sexe...

- des facteurs biologiques : les dyslipoprotéinémies athérogènes, le diabète, l'hyperuricémie...

- des facteurs environnementaux et génétiques, qui rendent certaines personnes plus exposées que d'autres à l'athérosclérose. Ainsi, en ce qui concerne la cardiopathie ischémique, les taux de mortalité aux Etats-Unis sont six fois plus importants que ceux enregistrés au Japon. Parmi les différences culturelles les plus évidentes entre les groupes à fort et à faible risque, on note l'apport calorique total, la part lipidique de l'alimentation ainsi que l'activité physique. Dans les groupes d'individus ayant la même origine ethnique et la même culture, l'hétérogénéité génétique est à l'origine des différences dans la susceptibilité aux maladies cardiovasculaires.

En définitive, les facteurs de risque qui exposent le plus à l'athérosclérose sont l'hypertension artérielle, le tabagisme et les dyslipoprotéinémies, les autres facteurs favorisent la maladie plus qu'ils ne la provoquent.

Les données actuelles tendent même à considérer que l'hypercholestérolémie constitue le facteur de risque le plus important car directement impliquée dans l'initiation des lésions pathologiques [11] [12].

L'aggravation des lésions résulterait de l’interaction entre des facteurs génétiques (hypercholestérolémie familiale, par exemple) et des facteurs d’environnement
(alimentation, tabagisme...) 8.

1.2.4. Rôle des dyslipoprotéinémies

La relation causale entre cholestérolémie et maladie coronarienne a été établie par de très nombreuses études, génétiques, d'expérimentation animale, épidémiologiques et d'intervention dont les résultats sont en bonne concordance.

- Arguments génétiques

Le développement d'une athérosclérose sévère peut résulter d'une hypercholestérolémie isolée. C'est le cas des enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote qui font des infarctus dans l'enfance et dont l'espérance de vie est très diminuée en l'absence de traitement.

La forme hétérozygote de cette maladie, aboutit à des hypercholestérolémies moins sévères, et les complications cliniques surviennent chez l'adulte jeune [13].

- Arguments expérimentaux

Diverses espèces animales, soumises à un régime riche en graisses qui augmente leur cholestérolémie, développent des lésions d'athérosclérose qui régressent lorsque la cholestérolémie est abaissée pendant un temps suffisant.

- Arguments épidémiologiques

La comparaison de différentes populations à travers le monde révèle une relation directe entre cholestérolémie et prévalence des maladies cardio-vasculaires.

En effet, il n'a pas été rapporté de population ayant un taux élevé de maladies cardiaques et une cholestérolémie moyenne faible [14].

Au Japon où l'hypercholestérolémie est rare, mais où le tabagisme et l'hypertension artérielle sont largement prévalants, il existe très peu de maladie coronarienne. En revanche, les Japonais ayant émigré aux USA et adopté le régime alimentaire de ce pays voient leur cholestérolémie et la fréquence des infarctus du myocarde augmenter et rejoindre celles des Américains de souche [15]. Les différences de morbidité constatées sont liées à des facteurs d'environnement (principalement les habitudes alimentaires) et non à des différences ethniques.

Cette observation montre que les populations soumises à un régime pauvre en graisses, ont moins d'athérosclérose.

Comme l'a montré la Bogalusa Heart Study il existe une relation positive entre, d’une part les concentrations de cholestérol total et de cholestérol des LDL et l’étendue des stries lipidiques sur l’aorte, d’autre part entre les concentrations de cholestérol total, de cholestérol des LDL et des VLDL et l’étendue des stries lipidiques sur les artères coronaires des sujets jeunes [16].

De plus, les études cliniques et épidémiologiques ont montré que les autres facteurs de risque (hypertension, tabagisme, diabète ...) sont moins athérogènes en l’absence d’hypercholestérolémie [17].

Les études prospectives comme celle de Framingham ont conclu que la cholestérolémie a un pouvoir prédictif de maladie coronarienne future chez les sujets en bonne santé 8 11.

- Arguments tirés des études cliniques

Ils sont basés sur l'exploitation de résultats d'études ciblées, aussi bien que sur ceux obtenus après des campagnes de prévention organisées au plan national.

Les résultats des expérimentations cliniques et ceux des études de cohorte montrent de fortes similitudes dans la relation à la fois quantitative et qualitative entre cholestérolémie et risque de maladie cardio-vasculaire.

Ainsi, le pourcentage de réduction des maladies cardiovasculaires observé dans les essais cliniques, est proportionnel à la diminution de la cholestérolémie et correspond à ce qu'on peut prédire à partir des études de population. De plus la relation cholestérolémie versus risque est continue, dans tous les types de population ou groupes de patients étudiés[18] [19].

Ces résultats ont incité de nombreux pays à réagir face à l'ampleur du problème de santé publique que posent les maladies cardiovasculaires. Ils ont organisé :

? des conférence de consensus destinées à établir des normes et des stratégies de prévention :

- Conférence de consensus du National Institute of Health (USA), qui la première en 1985, a recommandé une campagne de traitement diététique et/ou médicamenteuse des hyperlipoprotéinémies [20]

- Consensus de la Société Européenne d'Athérosclérose [21]

- Consensus Français de l'Arcol (Comité Français de Coordination des Recherches sur l'Athérosclérose et le Cholestérol) [22]

? des campagnes d'information de la population générale :

- Le National Cholesterol Education Program (NCEP) mené aux USA est à l'origine d'une importante diminution de la mortalité et de la morbidité due aux maladies cardiovasculaires dans ce pays [23].

- L'ARCOL a participé à la campagne de la Fédération Française de Cardiologie (1989) : " Connaissez-vous votre taux de cholestérol ? "

? de nombreuses études de prévention primaire et secondaire et plus récemment des études de régression de l'athérosclérose.

L'analyse des résultats de quelques études d'intervention (mesures diététiques et/ou médicamenteuses) montre que la réduction de mortalité coronarienne est d'autant plus forte que la diminution de la cholestérolémie a été importante 4 (Tableau II).

Une diminution de 1 pour cent de la cholestérolémie entraîne une diminution de 2 à 2,5 pour cent de la probabilité de survenue d'un infarctus du myocarde.

			Cholestérolémie		Résultat : diminution relative (%) (Traités / Témoins)
	Réf.	Durée moyenne du suivi : années	Initiale g / l (mmol/l)	Diminution (%)	Mortalité coronarienne	Mortalité + morbidité coronarienne	Mortalité totale
1	[24]	5,3	2,62	- 9	- 11	- 17	+ 25
2	[25]	6	2,62	- 16	- 50	- 66
3	41	7	2,54	- 7	- 4		+ 2
4	[26]	4	2,32	- 1	- 21	- 24,5	- 17,5
5	[27]	5	2,70	- 10	- 18	- 34	+ 6
6	[28]	5,4	2,61	- 25	- 41	- 37	- 29
7	[29]	4,9	2,72	- 20	- 28	- 31	- 22

Tableau II : Résultats d’études d’intervention sur la cholestérolémie
(diététique et / ou médicaments)

Plusieurs études artériographiques ont montré qu'une diminution significative des taux de cholestérol total et de cholestérol des LDL, est associée à une diminution de l'apparition de nouvelles lésions, un ralentissement de la progression et même une régression des lésions existantes[30] [31] [32] [33] [34].

On constate cependant, qu'à facteurs de risque connus équivalents, il existe une grande hétérogénéité dans la diffusion et le type des lésions d'athérosclérose.

Par exemple, parmi les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale, pour un même phénotype (cholestérolémie) et un génotype identique (anomalie responsable du dysfonctionnement du récepteur des LDL), il existe entre les individus une grande variabilité dans la précocité et la sévérité des lésions coronaires et des accidents qu'elles occasionnent [35].

L'analyse des diverses études cliniques permettent de conclure que :

- l'hypercholestérolémie joue un rôle primordial dans la genèse des maladies coronariennes et confirme son statut de facteur de risque indépendant,

- la baisse de la cholestérolémie entraîne une diminution significative du risque de survenue d'un infarctus du myocarde,

- d'autres facteurs lipidiques doivent intervenir pour expliquer l'hétérogénéité clinique des maladies cardiovasculaires. Un de ces facteurs lipidiques pourrait être la lipoprotéine(a) ainsi que le suggèrent plusieurs études récentes.

La lipoprotéine (a) [Lp(a)], découverte en 1963 [36] et très étudiée depuis est une lipoprotéine particulière et indépendante des autres tant sur le plan structural que métabolique et pathogénique. De structure proche des lipoprotéines de faible densité (LDL), elle est reconnue comme un facteur de risque indépendant de la maladie athéroscléreuse. De plus la nature et les propriétés de son constituant caractéristique qu'est l'apolipoprotéine (a) en font un lien entre l'athérosclérose et la thrombose. Elle pourrait avoir une meilleure valeur prédictive que les autres paramètres lipoprotéiniques. Ainsi pour Durrington, la plus grande part de la composante génétique de l'ischémie myocardique non explicable par les lipoprotéines à apo B ou par les autres facteurs de risque, serait imputable à la Lp(a) [37].

Cette lipoprotéine reste déroutante en particulier à cause :

- de la relative stabilité de sa concentration tout au long de la vie,

- de l'inefficacité des mesures diététiques et thérapeutiques à faire baisser sa concentration,

- de sa fonction physiologique ainsi que des mécanismes pathogéniques encore incertains des concentrations élevées.

En conclusion, à la lumière des différentes études sur les maladies cardiovasculaires, les lipides occupent une place prépondérante dans la genèse de la maladie. Aussi, afin d'expliciter leurs différents points d'impact, nous allons rappeler le métabolisme des lipides.

Dr GUIMONT MC - Thèse de Docteur en Pharmacie page 9

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1.3. Importance biologique des lipides

1.3.1. Définition

Les lipides, également appelés graisses, sont des substances organiques hétérogènes définies par leur insolubilité dans l'eau et leur solubilité dans les solvants organiques. Toutefois certains d'entre eux, les triglycérides constitués d'acides gras à chaîne courte et moyenne (inférieure à 12 atomes de carbone), sont hydrosolubles.

Les lipides sont formés d'acides gras (élément structural commun) unis à d'autres molécules telles que glycérol, cholestérol, et certains alcools particuliers.

1.3.2. Importance nutritionnelle

Les lipides sont des constituants indispensables du régime alimentaire du fait, d'une part de leur grande valeur énergétique, d'autre part de leur association avec les vitamines liposolubles (A,D,E,K) et les acides gras essentiels (parfois appelés vitamine F).

1.3.3. Importance physiologique

Du point de vue physiologique, les lipides ont des rôles métaboliques variés permettant de les classer en lipides de réserve, lipides de structure, et lipides à activité métabolique

1.3.3.1. Lipides de réserve

Leur quantité dans l'organisme varie avec l'état nutritionnel. Ils sont présents en faible quantité dans presque toutes les cellules mais sont particulièrement abondants dans des cellules spécialisées appelées adipocytes.

Constitués à plus de 95 p. cent par des triglycérides, les lipides de réserve représentent principalement une réserve d'acides gras mais aussi d'autres substances liposolubles, aussi bien chez les animaux que chez les végétaux.

1.3.3.2. Lipides de structure

Ils représentent environ 10 p. cent du poids sec de l'organisme et ce taux est constant quel que soit l'état nutritionnel. Ces lipides font partie intégrante des structures cellulaires. Leur grande affinité pour les protéines explique leur localisation préférentielle dans les membranes cellulaires où ils assurent, outre un rôle structural, des fonctions physiologiques importantes.

Leur composition chimique est très variable (phospholipides, esters de cholestérol) et ils sont qualifiés de "complexes" par opposition aux lipides de réserve dits "simples" [38]

1.3.3.3. Lipides à activité métabolique

En plus de leur rôle énergétique et structural, les lipides ont un rôle fonctionnel important dans la synthèse des eicosanoïdes (prostaglandines et leucotriènes), des diacylglycérols et inositol-phosphate (messagers hormonaux) et des hormones stéroïdes.

1.3.3.4. Lipides circulants

Les lipides circulent dans l'organisme sous forme d'associations complexes entre les composés lipidiques (cholestérol, triglycérides, phospholipides) et diverses protéines, les apolipoprotéines.

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1.4. Les lipides circulants et le concept de lipoprotéine

1.4.1. Les lipides circulants

Ils sont constitués essentiellement de cholestérol, de triglycérides et de phospholipides (Figure 1). Les principaux lipides impliqués dans l'athérosclérose sont le cholestérol et les triglycérides. Les phospholipides sont des éléments structuraux très importants des lipoprotéines mais ils n'interviennent pas directement dans les complications des dyslipoprotéinémies athérogènes [39].

1.4.1.1. Le cholestérol

Il circule pour deux tiers sous forme estérifiée par des acides gras et pour un tiers sous forme libre, seule forme facilement échangeable entre les lipoprotéines circulantes et les membranes cellulaires.

Chez l'homme, le cholestérol circulant a une origine principalement endogène mais le taux de synthèse semble modulable par certains facteurs exogènes tels que le régime alimentaire, en particulier la composition en acides gras des divers aliments. Environ 30 pour cent du cholestérol circulant est lié à l'alimentation, la composition des graisses consommées intervenant plus que la quantité ingérée.

La nature des protéines alimentaires influence aussi la cholestérolémie. Par exemple, le remplacement des protéines animales par des protéines de soja est associé à une diminution de 20 pour cent de la cholestérolémie chez le sujet normolipidémique et encore plus chez l'hypercholestérolémique [40]

La synthèse du cholestérol, possible dans toutes les cellules est surtout active dans les hépatocytes et les entérocytes. Sa seule voie catabolique est la transformation en acides biliaires qui a lieu au niveau du foie.

Les valeurs usuelles de la cholestérolémie sont comprises entre 4,40 et 5,20 mmol/l (1,70-2,00 g/l)

Les études épidémiologiques ont montré qu'en dessous de 4,40 mmol/l il n'y a pas d'atteinte coronarienne et qu'à partir de 5,20 mmol/l le risque vasculaire apparaît et augmente de manière exponentielle avec la cholestérolémie.

Par exemple, entre 5,20 et 6,70 mmol/l, le risque de décès par infarctus du myocarde double [41].

1.4.1.2. Les triglycérides

Les triglycérides circulants proviennent de 2 sources : l'intestin qui absorbe les graisses alimentaires, surtout constituées de triglycérides et le foie qui synthétise des triglycérides, à partir des nutriments absorbés en période post-prandiale et à partir des lipides de réserve en période de jeûne.

Comme pour le cholestérol l'influence du régime alimentaire sur la triglycéridémie est importante. Les acides gras polyinsaturés de la série w3, abondants dans les poissons gras, diminuent la triglycéridémie (et la cholestérolémie), par le biais d'une diminution de la synthèse hépatique de VLDL. Si le régime alimentaire est pauvre en graisses et riche en hydrates de carbone, les concentrations de triglycérides et de VLDL augmentent, à la fois chez les sujets normolipidémiques et chez les hypertriglycéridémiques car le foie synthétise davantage de VLDL, et celles-ci sont plus riches en triglycérides que les VLDL normales.

Les valeurs usuelles de la triglycéridémie sont comprises entre 0,50 et 1,70 mmol/l (0,45-1,50 g/l). Le rôle athérogène des triglycérides semble indirect :

- l'augmentation de leur concentration plasmatique est le plus souvent associée à une diminution de celle des HDL anti-athérogènes.

- l'hypertriglycéridémie est associée à des effets délétères non athérogènes mais suspectés d'intervenir dans la pathogénie des maladies cardio-vasculaires.

1.4.1.3. Les phospholipides

Les phospholipides interviennent dans les propriétés physico-chimiques des lipoprotéines et des membranes cellulaires. Ils sont également les précurseurs de nombreux messagers intra et intercellulaires, impliqués dans des phénomènes aussi différents que la réponse aux stimulations hormonales, l'inflammation, l'agrégation plaquettaire. Leur métabolisme, très complexe et mal connu, se déroule dans le foie, l'intestin et le plasma [42].

Figure 1 : Formules du cholestérol libre et estérifié, des triglycérides,
des phospholipides (lécithine), et des acides gras

1.4.1.4. Les acides gras non estérifiés

Présents dans le plasma en faible concentration (0,13-0,45 mmol/l) ils sont transportés par l'albumine et captés au niveau de nombreux tissus utilisateurs (foie, muscles, cœur). En dépit de leur faible concentration plasmatique, ils représentent une part importante du flux des lipides transportés dans le plasma car leur temps de renouvellement est de l'ordre de 2 minutes. Leur concentration plasmatique dépend de l'intensité des réactions métaboliques, lipidiques et glucidiques, du tissu adipeux qui est leur principal lieu de synthèse.

Les acides gras libérés par le tissu adipeux sous l'action des hormones lipolytiques (catécholamines, glucagon, hormone de croissance) fournissent une part importante de l'énergie consommée par l'organisme.

Le foie synthétise des acides gras mais utilise aussi les acides gras libres non estérifiés, captés après interaction avec l'albumine ou provenant des lipoprotéines captées par endocytose par les cellules hépatiques : résidus de chylomicrons ou de VLDL et sans doute HDL. Les acides gras sont interconvertis en d'autres acides gras puis réincorporés dans les phospholipides, les triglycérides et les esters de cholestérol des lipoprotéines avant d'être à nouveau sécrétés dans les HDL et les VLDL 42.

En plus du rôle de rétrocontrôle de leur propre biosynthèse, les acides gras non estérifiés sont, dans le foie, des stimulants de la formation des lipoprotéines circulantes et de la biosynthèse du cholestérol. Ils stimulent aussi la néoglucogenèse. Dans le plasma, ils freinent l'activité de la lipoprotéine-lipase [43].

1.4.2. Le concept de lipoprotéine

Les graisses alimentaires absorbées par l'intestin et les lipides endogènes synthétisés par le foie et le tissu adipeux doivent être transportés dans la circulation puis délivrés aux divers tissus et organes pour utilisation ou mise en réserve.

Le concept actuel de "lipoprotéine", en tant que système physico-chimique d'interaction "lipides-protéines" résulte des travaux de Macheboeuf qui a montré que les lipides, insolubles dans l'eau, ne peuvent être transportés dans le plasma que grâce à leur association avec une ou plusieurs protéines spécifiques, différentes de l'albumine et des globulines [44]. Ces protéines spécifiques sont appelées apolipoprotéines ou apoprotéines (apo: sur, à côté de).

Ainsi les lipoprotéines plasmatiques constituent un système de macromolécules complexes résultant de l'association de protéines spécifiques et de différents lipides, ce qui permet à ces derniers d'être véhiculés dans la circulation sous forme soluble [45].

Le rôle physiologique principal des lipoprotéines circulantes est d'assurer le transport et la distribution des lipides exogènes et endogènes et des substances liposolubles entre les différents tissus impliqués dans leur métabolisme.

Les lipoprotéines plasmatiques comprennent plusieurs familles de lipoprotéines différentes, qui ont une composition lipidique et apoprotéique variable, tant qualitativement que quantitativement (Tableau III, Tableau IV). Cette variabilité confère d'importantes différences fonctionnelles à leurs constituants lipidiques. Ainsi, une cholestérolémie totale donnée n'a pas la même signification selon les lipoprotéines qui transportent ce cholestérol.

Elles possèdent néanmoins une structure générale commune (Figure 2).

[46]	Chylomicrons	VLDL	LDL	HDL
Protéines	1-2 *	6-10	18-22	45-55
Lipides	98-99	90-94	78-82	45-65
Triglycérides	85-95	50-65	4-8	2-7
Cholestérol estérifié	2-4	16-22	45-50	15-20
Cholestérol libre	1-3	4-8	6-8	3-5
Phospholipides	3-6	15-20	18-24	26-32

* (pour cent de la masse totale de lipoprotéine)

Tableau III : Composition chimique des lipoprotéines plasmatiques

[47]	Apoprotéines (% de la masse totale de lipoprotéine)	Différentes apoprotéines (% d’apoprotéines totales) Apoprotéines majeures Apoprotéines mineures
Chylomicrons	2-4	B-48 (20), C (66), A-I	A-II, E, A-IV
VLDL	6-10	B-100 (37), C (50), E	A-I, A-II
LDL	18-22	B-100 (96)	C, D, E
HDL	45-55	A-I (46-65), A-II (10-23), C(10-12)	E, D

Tableau IV : Composition en apoprotéines des principales lipoprotéines plasmatiques

Dr GUIMONT MC - Thèse de Docteur en Pharmacie page 15

La lipoprotéine Lp(a) : son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique - The Lipoprotein Lpa : its interest in the interpretation of the lipid profile

1.5. Structure et classification des lipoprotéines circulantes

1.5.1. Structure générale des lipoprotéines

La plupart des lipoprotéines circulantes ont une structure sphérique dans laquelle on distingue une partie centrale plus ou moins volumineuse, entourée d'une couche périphérique. Le noyau central comprend les lipides apolaires, strictement insolubles dans l'eau : triglycérides et cholestérol estérifié. La couche périphérique est constituée par les lipides polaires assemblés en une monocouche de phospholipides dans laquelle s'insèrent des molécules de cholestérol non estérifié et par les apolipoprotéines liées de façon non covalente aux lipides (Figure 2).

La cohésion interne de l'édifice lipoprotéinique est assurée par des liaisons hydrophobes entre les chaînes aliphatiques des acides gras des lipides et les chaînes aliphatiques des acides aminés apolaires des protéines ainsi que par des liaisons ioniques entre les groupes polaires des régions hélicoïdales des apoprotéines et ceux des phospholipides adjacents.

Deux propriétés méritent d'être soulignées car elles ont des implications physiologiques importantes :

- la couche périphérique des lipoprotéines a une structure qui ressemble à celle des membranes plasmiques des cellules.

- les apoprotéines peuvent être séparées en 2 catégories, les apoprotéines structurales intégrées dans la couche périphérique et ne pouvant la quitter, et les apoprotéines libres, faiblement liées qui font l'objet d'échanges entre lipoprotéines.

Figure 2 : Structure générale des lipoprotéines

Les différentes familles de lipoprotéines plasmatiques partagent ces caractères structuraux (sauf les HDL naissantes) mais diffèrent nettement entre elles quant à leur métabolisme et leur rôle physiologique.

En effet, entre leur synthèse et leur catabolisme, elles font l'objet d'échanges de constituants lipidiques et apoprotéiques, entre elles et avec les tissus, et subissent ainsi des remaniements permanents.

Les apoprotéines jouent un rôle essentiel dans le métabolisme des lipoprotéines et on dit parfois qu'elles constituent la partie "intelligente" des lipoprotéines (Tableau VIII). Elles conditionnent en effet :

- la formation des lipoprotéines (rôle structural)

- les interactions des lipoprotéines avec leurs récepteurs cellulaires

- la régulation de l'activité d'enzymes impliquées dans leur métabolisme.

1.5.2. Classification et nomenclature des lipoprotéines

La classification des lipoprotéines, encore actuellement universellement utilisée en biologie clinique est basée sur 2 propriétés physiques :

- la charge électrique : les lipoprotéines ont une charge électrique variable selon leur composition protéique.

- la densité hydratée : les lipoprotéines ont une densité hydratée qui varie principalement avec leur richesse relative en lipides.

1.5.2.1. Classification selon la mobilité électrophorétique

Les lipides polaires et les apoprotéines de la couche périphérique confèrent aux lipoprotéines une charge électrique permettant leur séparation lorsqu'un échantillon de sérum est soumis à l'action d'un champ électrique.

La première classification des lipoprotéines a été proposée par Blix et al [48] qui montrèrent que les lipides d'un plasma normal ont une migration électrophorétique équivalente à celle des a1 et β globulines sur support de papier.

Puis l'emploi d'autres supports (papier avec tampon albumineux, gel d'agarose) permit de mettre en évidence la présence de lipoprotéines au niveau du dépôt et en position a2 (pré-bêta).

L'électrophorèse de zone a été la première technique permettant une classification des lipoprotéines plasmatiques en 4 fractions nommées :

- chylomicrons, lipoprotéines ne migrant pas

- bêta lipoprotéines, de mobilité comparable à celle des bêta globulines

- prébêta lipoprotéines, de mobilité comparable à celle des alpha 2 globulines

- alpha lipoprotéines, de mobilité comparable à celle des alpha 1 globulines

La séparation électrophorétique des lipoprotéines plasmatiques est facile à mettre en oeuvre et couramment utilisée en biologie clinique pour typer les dyslipoprotéinémies [49].

1.5.2.2. Classification selon la densité hydratée

Du fait de leur constituants lipidiques, les lipoprotéines ont une densité hydratée inférieure à celle des protéines, et variable selon les fractions. Cette propriété permet de les séparer des protéines et entre elles par ultra centrifugation de flottation.

Dans les années cinquante il est montré que les lipoprotéines plasmatiques sont distribuées de façon continue dans une zone de densité comprise entre 0,920 et 1,210. L'ultra centrifugation séquentielle à des densités fixes permet de séparer 4 classes majeures de lipoprotéines [50] :

- Chylomicrons, densité < 0,94

- Very Low Density Lipoprotein (VLDL), 0,94 < densité < 1,006

- Low Density Lipoprotein (LDL), 1,006 < densité < 1,063

- High Density Lipoprotein (HDL), densité > 1,063 (Tableau. VI).

Des études ultérieures, toujours basées sur l'ultracentrifugation, ont démontré l'existence de sous-classes différant par de très faibles variations de densité au sein des groupes majeurs HDL et LDL. Ceci révéla l'hétérogénéité des lipoprotéines, qui fut confirmée par d'autres techniques de séparation comme l'isoélectrofocalisation, qui a permis de révéler une dizaine de sous-classes au sein des alphalipoprotéines.

C'est la variation relative et absolue des constituants lipidiques et le rapport lipides / protéines qui est à l'origine de l'hétérogénéité de densité des classes de lipoprotéines (Tableau V).

74	Chylomicrons	VLDL	LDL	HDL
Protéines	1-2 *	6-10	18-22	45-55
Lipides	98-99	90-94	78-82	45-65
Densité hydratée g/ml	< 0.94	0.94 - 1.006	1.006 - 1.063	1.063 - 1.21

(* pour cent de la masse totale de lipoprotéine)

Tableau V : Composition et densité hydratée des lipoprotéines plasmatiques

L'ultra centrifugation est considérée comme la méthode de référence pour la séparation et l'étude des différents classes de lipoprotéines. En effet, les connaissances actuelles du métabolisme des lipoprotéines plasmatiques sont essentiellement fondées sur ce concept de classe de densité [51]. L'intérêt de cette classification a été renforcé par les études cliniques qui ont permis de relier des anomalies de transport des lipides à telle ou telle classe de lipoprotéine de densité particulière. Mais il s'agit d'une technique longue, onéreuse et délicate surtout utilisée dans les laboratoires de recherche.

Au laboratoire de biologie clinique, on utilise plutôt l'électrophorèse pour séparer les lipoprotéines : cette technique plus rapide que l'ultracentrifugation, se prête bien à des déterminations en série. C'est pourquoi de nombreux auteurs ont fait correspondre les classes de densité avec les fractions obtenues par électrophorèse.

Ainsi les chylomicrons correspondent aux lipoprotéines ne migrant pas, les VLDL correspondent aux prébêta lipoprotéines, les LDL correspondent aux bêta lipoprotéines et les HDL correspondent aux alphalipoprotéines (Tableau VI).

En réalité ces classes de lipoprotéines présentent un certain nombre de propriétés communes mais ne sont pas identiques. On sait par exemple que les HDL ne sont pas strictement équivalentes aux a lipoprotéines et qu'il peut exister des VLDL migrant en position b, position assignée aux LDL.

Enfin, sur gel d'agarose simple, la lipoprotéine (a) migre dans une zone très proche des VLDL voire confondue avec elles.

1.5.2.3. Séparation en fonction de la taille

La chromatographie de gel filtration, l'électrophorèse en gel de polyacrylamide permettent de séparer les lipoprotéines selon leur taille.

Grâce à ces techniques, les lipoprotéines peuvent être définies par leur diamètre apparent, établi par rapport à celui de protéines globulaires de référence.

On obtient 4 classes principales qui correspondent approximativement aux classes séparées par ultra centrifugation.

- une fraction de très grande taille, 100 à 1000 nm correspondant aux chylomicrons

- entre 30 et 70 nm sont trouvées les VLDL

- entre 18 et 25 nm on trouve les LDL

- les plus petites lipoprotéines, correspondant aux HDL, peuvent être séparées en 2 sous-fractions de caractéristiques voisines, les HDL2 de diamètre 10 à 13 nm et les HDL3 de diamètre 7 à 10 nm.

Ceci a permis de montrer qu'il existe une relation inverse entre la taille et la densité des lipoprotéines (Tableau VI).

Dans la zone 25 à 30 nm, existent des lipoprotéines mineures au moins dans les sérums normaux. c'est dans cette zone que l'on trouve la Lp(a) de diamètre voisin de 28 nm. Il est à remarquer que la règle de relation inverse entre taille et densité n'est pas respectée pour cette lipoprotéine puisqu'elle se situe dans un domaine de densité compris entre 1,050 et 1,120.

[52]	Chylomicrons	VLDL	LDL	HDL
Densité hydratée (g/l)	< 0,96	0,96 - 1,006	1,006 - 1,063	1,063 - 1,21
Poids Moléculaire moyen (dalton)	5,0.109	7,5.106	2,5.106	0,39.106
Mobilité électrophorétique	origine	pré-bêta	bêta	alpha
Diamètre (nm)	100 - 1000	30 - 80	17 - 25	7 - 15

Tableau VI : Propriétés physiques des lipoprotéines

Ces différentes techniques de séparation des lipoprotéines, basées sur leurs propriétés physiques ont révélé l'importante hétérogénéité de ce système de macromolécules et la difficulté d'un classement rigoureux.

La séparation par classes de densité considérait la partie lipidique des lipoprotéines comme principale responsable de l'hétérogénéité. La reconnaissance du rôle des lipides dans l'athérosclérose et le développement de travaux indiquant une possible relation métabolique entre les classes majeures de lipoprotéines ont polarisé l'intérêt sur la partie lipidique, négligeant l'importance de la partie protéique pourtant principale responsable de la stabilité structurale et de la spécificité fonctionnelle des lipoprotéines (Tableau VIII). C'est pourquoi il a été proposé une classification des lipoprotéines basée sur leur composition en apoprotéines.

1.5.2.4.Classification en fonction de la composition en apoprotéines

De nombreux travaux ont mis en évidence que les principales classes de densité ou zones de migration électrophorétique comprennent plusieurs espèces de lipoprotéines qui diffèrent, non seulement par la composition en lipides mais aussi par la nature et la concentration en apoprotéines. Ceci a conduit Alaupovic à proposer l'utilisation des apoprotéines comme marqueur spécifique pour la définition, et la classification des lipoprotéines plasmatiques. Les lipoprotéines sont nommées d'après leur composition en apoprotéines [53]. Les lipoprotéines qui contiennent une seule apoprotéine sont appelées lipoprotéines simples, celles qui en contiennent deux ou plus sont appelées lipoprotéines complexes.

Lipoprotéines simples

Lipoprotéines complexes

Lp - A I

Lp - A II

Lp - B

Lp - C III

Lp - E

Lp - A I : A II

Lp - A I : E

Lp - A I : C III : C II : C I

Lp - B : E

Lp - B : C III : C II : C I

Lp - B : C III : E : C II : C I

Lp - B : (a)

Tableau VII : Exemples de lipoprotéines simples et complexes

Ce concept de classification reconnaît aux apoprotéines un rôle essentiel et la composition en lipoprotéines du plasma peut être considérée comme un état d'équilibre reflétant l'ensemble des réactions métaboliques de tous les composants du système (Tableau VII). Toute perturbation du métabolisme lipidique entraînera un déséquilibre de leur distribution.

Ce concept de lipoparticules a des implications importantes dans l'exploration du métabolisme des lipoprotéines. A titre d'exemple, il a été montré qu'il existe au sein des HDL, au moins 2 types de particules lipoprotéiques contenant l'apoprotéine A I, la Lp AI : AII et la Lp AI, qui ont des origines et des fonctions métaboliques distinctes [54] .

Ce nouveau concept devrait permettre de mieux comprendre et explorer les phénomènes impliqués dans l'athérosclérose.

53
Apo-protéines	Présence dans les classes (p.cent)		Concentration plasmatique g /l.	PM moyen X 103	Lieu de synthèse	Rôle métabolique
A-I	Chylomicrons HDL	(87%)	1,1 - 1,7	28,3	Foie	Cofacteur indispensable à l’activation de la LCAT. Stucture des HDL Ligand pour le récepteur des HDL
A-II	Chylomicrons HDL	(89%)	0,4 - 0,6	17,5	Intestin	Cofacteur de la lipase hépatique Structure des HDL
A-IV	Chylomicrons		0,16	46	Intestin	Peut-être impliquée dans les transferts de lipides entre lipoprotéines.
(a)	Lp(a)	(100%)	0 - 2,5	280 - 800 (isoformes)	Foie	Non connu avec certitude
B-48	Chylomicrons et ses remnants	(100%)	absente à jeun	264	Intestin	Transport des lipides alimentaires par la synthèse des chylomicrons Structure des chylomicrons
B-100	LDL VLDL	(87%)	0,6 - 1,2	549	Foie	Structure des VLDL, LDL, Lp(a) Liaison aux récepteurs des LDL
C-I, C-II, et C-III	Chylomicrons VLDL HDL LDL	(25%) (56%) (traces)	C-I: 0,04-0,06 C-II: 0,03-0,05 C-III: 0,12-0,14	6,3 8,8 8,8	Foie	C-I: Régule l'activité de la LCAT C-II:Cofacteur de l'activation de la lipoprotéine lipase C-III: Inhibiteur de la lipoprotéine lipase
D	HDL	(64%)	0,10	22	?	Transfert des lipides entre lipoprotéines
E	Chylomicrons VLDL LDL HDL	(27%) (traces) (37%)	0,025 - 0,050	34	Foie	Ligand pour le récepteur cellulaire des LDL et pour le récepteur hépatique des remnants de chylomicrons et de VLDL

Tableau VIII : Propriétés et fonctions métaboliques des apoprotéines plasmatiques

Dr GUIMONT MC - Thèse de Docteur en Pharmacie page 22

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1.6. Rappels du métabolisme normal des lipoprotéines

Le métabolisme des lipoprotéines est un processus complexe impliquant de nombreuses réactions qui contrôlent la synthèse des lipides et des apoprotéines, l'assemblage et la sécrétion des lipoprotéines, leur catabolisme total ou partiel dans la circulation et leur utilisation au niveau des tissus 47 [55] [56].

L'ensemble de ces réactions métaboliques dépend de l'intégrité structurale et fonctionnelle des apoprotéines, des récepteurs cellulaires des lipoprotéines, des enzymes lipolytiques et des protéines de transfert qui agissent de concert pour réguler l'homéostasie du cholestérol et des triglycérides.

De nombreux tissus interagissent avec les lipoprotéines. Les glandes surrénales et les gonades assimilent activement le cholestérol pour la production des hormones stéroïdes, de même les cellules des villosités intestinales en division pour la synthèse de leurs membranes. Les tissus métaboliquement actifs comme le muscle squelettique utilisent les triglycérides circulants pour la production d'énergie ou les stockent dans les adipocytes lorsqu'ils sont présents en excès.

Le foie assure la synthèse de 90 p.cent de l'ensemble des lipoprotéines, le restant étant synthétisé par l'intestin. De plus, il secrète des enzymes telles que la lipase hépatique et la "lecithin cholesterol acyl-transferase" (LCAT), ainsi que la "cholesterol-ester transfer protein" (CETP ou protéine de transfert des esters de cholestérol), qui sont indispensables au métabolisme des lipoprotéines.

Les lipides alimentaires, principalement constitués de triglycérides sont absorbés dans les entérocytes au sein desquels ils s'associent à des apoprotéines pour constituer les chylomicrons natifs qui passent dans la lymphe puis dans le sang. Dans la circulation les chylomicrons sont rapidement épurés de 90 p.cent de leurs triglycérides par la lipoprotéine-lipase et libèrent des constituants de surface qui rejoignent le pool des HDL. Les particules résiduelles, appelées remnant de chylomicrons sont rapidement fixées par le foie grâce à un récepteur spécifique de l'apoprotéine E, puis leur catabolisme se poursuit sous l’action de la lipase hépatique.

En dehors des périodes digestives, les VLDL d'origine hépatique remplacent les chylomicrons comme principal transporteur de triglycérides et c'est alors le foie qui domine le métabolisme des lipoprotéines.

Le transport des lipides endogènes comporte deux circuits opposés.

- Un circuit "hépatofuge" : le transport du cholestérol et des triglycérides synthétisés par le foie vers les tissus est assuré par les VLDL et leurs produits de transformation, IDL et LDL.

Les LDL transportent les deux tiers du cholestérol circulant qu'elles délivrent aux cellules hépatiques et aux tissus périphériques en se fixant sur un récepteur membranaire spécifique appelé récepteur B-E. Lorsque ces récepteurs sont saturés, une voie d'épuration dite "scavenger" devient prédominante.

- Un circuit "hépatopète" appelé transport reverse du cholestérol ramenant le cholestérol excédentaire des tissus vers le foie. Ce transport est assuré par les HDL.

Entre ces deux circuits, des échanges de lipides et d'apoprotéines se produisent entre les lipoprotéines circulantes grâce à la LCAT et à la CETP qui participent avec les HDL au retour du cholestérol vers le foie, seul organe capable de le cataboliser et de l'excréter.

Les concentrations circulantes des différentes classes de lipoprotéines représentent la résultante des diverses réactions d'un métabolisme tributaire d'apports alimentaires intermittents.

1.6.1. Absorption, transport et métabolisme des lipides alimentaires.

1.6.1.1. Lipides alimentaires

La ration journalière de lipides ne devrait pas dépasser 75 g par jour, selon les nutritionnistes. Ces lipides sont principalement constitués de triglycérides, le cholestérol et les phospholipides ne représentant que 10 p.cent environ de l'apport quotidien. La nature des acides gras ingérés est très importante : les acides gras saturés constituent un "sur-risque" de maladie cardiovasculaire.

Les recommandations actuelles vont dans le sens d'une augmentation des acides gras mono-insaturés et des acides gras poly-insaturés aux dépens des acides gras saturés, soit en pratique, une diminution des graisses d'origine animale (sauf les poissons) au profit des graisses d'origine végétale et des poissons 43.

1.6.1.2. Métabolisme des chylomicrons

Synthèse des chylomicrons

Les entérocytes absorbent les produits de la digestion lipidique (acides gras, mono-glycérides, cholestérol libre, lysolécithines) et les utilisent pour synthétiser triglycérides et phospholipides (Figure 3). Ces lipides sont sécrétés après avoir été incorporés dans les chylomicrons, lipoprotéines spécifiquement synthétisées par les entérocytes en période postprandiale [57]. Ces lipoprotéines très volumineuses (100-1000 nm) confèrent au plasma sanguin un aspect opalescent ou lactescent. Leur taille est variable et dépend en partie de la qualité des acides gras alimentaires : plus les acides gras sont saturés, plus les chylomicrons sont de petite taille.

La formation des chylomicrons nécessite la synthèse d'apoprotéine B48, apoprotéine B d'origine intestinale qui diffère de l'apoprotéine B100 hépatique par l'absence du fragment N-terminal, spécifiquement reconnu par les récepteurs B-E des surfaces cellulaires [58]. Les entérocytes synthétisent aussi les apoprotéines A-I, A-II et A-IV qu'ils incorporent dans les chylomicrons.

Les chylomicrons natifs sont sécrétés dans les chylifères des villosités intestinales et parviennent au sang par voie lymphatique, étapes au cours desquelles ils acquièrent des apoprotéines C et E , et du cholestérol estérifié aux dépens des HDL.

Figure 3 : Métabolisme des lipides alimentaires, sort métabolique des chylomicrons

Catabolisme intravasculaire des chylomicrons

Les chylomicrons, dont la demi-vie est de l'ordre de 10 minutes, sont rapidement épurés de 90 p.cent de leurs triglycérides par action de la lipoprotéine-lipase (LPL) liée à l'endothélium vasculaire. La présence d'apoprotéine C-II à la surface des chylomicrons est un cofacteur indispensable à l'action de cette enzyme qu'elle lie et active à proximité de son substrat.

Parallèlement à l'hydrolyse des triglycérides, les chylomicrons perdent d'autres constituants puisque 80 p.cent des phospholipides et 40 p.cent des apoprotéines (principalement A-I, A-II et C) sont transférés aux HDL durant leur catabolisme. Cette perte de constituants de surface s'effectue par formation de replis de la couche périphérique des chylomicrons, favorisée par la diminution de volume du coeur de la particule, diminution liée à la perte des triglycérides. Ces replis se détachent des remnants sous forme de HDL naissantes [59].

Le catabolisme des chylomicrons conduit donc à :

- des HDL naissantes de forme discoïdale et de densité HDL3 constituées de phospholipides, d'apoprotéines A et C et de cholestérol libre.

- des acides gras accompagnés de mono et diglycérides. Ces acides gras fournissent l'énergie aux muscles squelettiques sous forme d'acétyl Co-A ou sont mis en réserve dans le tissu adipeux sous forme de triglycérides.

- des remnants de chylomicrons, petites particules de 50 à 10 nm de diamètre (Figure 3). Ces remnants composés de 70 p.cent de triglycérides, 6-7 p.cent de cholestérol libre, 6-7 p.cent de cholestérol estérifié, 6-7 p.cent d'apoprotéines et 11 p.cent de phospholipides ont une composition et une taille proches de celles des VLDL. Toutefois, les remnants issus des petits chylomicrons ont une taille de IDL et sont aussi appelés β-VLDL intestinales.

Catabolisme hépatique des remnants de chylomicrons

Le foie est responsable de la clairance rapide des remnants de chylomicrons grâce à des récepteurs cellulaires de surface spécifiques de certains domaines de l'apoprotéine E. Captés par endocytose, ces remnants apportent au foie du cholestérol et des triglycérides d'origine alimentaire, source d'acides gras.

Le récepteur B/E ne joue aucun rôle dans ce catabolisme, en effet les remnants de chylomicrons ne s'accumulent pas chez les sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale par déficit en récepteurs B-E.

L'apoprotéine E joue un rôle essentiel dans la clairance hépatique des remnants de chylomicrons. Il existe 3 allèles du gène de l'apoprotéine E, appelés e2, e3 et e4, qui aboutissent à 6 phénotypes possibles. Il a été montré que la clairance des remnants de chylomicrons varie selon la nature de l'apoprotéine E : la concentration en remnant de chylomicrons après un repas est la plus élevée chez les sujets E2/E2, la plus faible chez les sujets E4/E3 et E4/E4 et intermédiaire chez les E3/E3.

La clairance des chylomicrons et des remnants de chylomicrons est retardée chez les E2 homozygotes mais pas chez les hétérozygotes.

Les sujets atteints d’hyperlipoprotéinémie de type III expriment l’isoforme mutante E2 et sont caractérisés par un ralentissement important de ce catabolisme par défaut de reconnaissance de l'apoprotéine E par le récepteur [60].

Régulation du métabolisme des chylomicrons

Le facteur de régulation le plus important de la chylomicronémie (donc de la durée la triglycéridémie post-prandiale) semble être la taille du pool des triglycérides endogènes circulants reflétée par la triglycéridémie à jeun. Plus cette dernière est élevée, plus lente est l'épuration plasmatique des chylomicrons ce qui entraîne une hypertriglycéridémie post-prandiale plus importante. Tout se passe comme si les lipoprotéines riches en triglycérides, qu'elles soient d'origine exogène (chylomicrons) ou endogène (VLDL), étaient en compétition pour les mêmes sites d'élimination. Ainsi, le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides semble saturable dans les conditions physiologiques [61].

Par conséquent, en pathologie, une hypertriglycéridémie à jeun sera presque toujours associée à une lipémie postprandiale augmentée.

Les principaux facteurs physiologiques de régulation sont :

- l'âge : le niveau et la durée de l'hypertriglycéridémie postprandiale augmentent avec l'âge.

- le régime alimentaire : la lipémie postprandiale augmente avec la quantité de graisse ingérée, mais dépend aussi de la nature de ces graisses. La consommation régulière d'huiles de poissons entraîne une diminution de la triglycéridémie à la fois à jeun et postprandiale.

- les isoformes de l'apoprotéine E.

1.6.2. Métabolisme des triglycérides endogènes et des VLDL

1.6.2.1. Synthèse hépatique des VLDL

Les VLDL sont synthétisées dans le foie sous forme native, à partir des triglycérides endogènes qui en sont le principal constituant, et d'apoprotéines, en particulier l'apoB100; elles sont ensuite excrétées par exocytose dans le sang.

Le foie est capable de synthétiser tous les lipides dont il a besoin mais il utilise préférentiellement les éléments préexistants:

- en période d'alimentation : glucides, ou acides gras libérés des chylomicrons

- en période de jeûne : acides gras mobilisés à partir du tissu adipeux.

La synthèse des VLDL est réalisée en continu par les hépatocytes permettant la sécrétion permanente de triglycérides endogènes. Cette synthèse augmente beaucoup après les repas et revient à son niveau de base à jeun.

L'augmentation de synthèse post-prandiale intervient après la synthèse intestinale des chylomicrons. En effet, les acides gras libérés par le catabolisme des chylomicrons sont des substrats pour la lipogenèse hépatique et des stimulants spécifiques de la synthèse des apoprotéines B100 et C qui, associées à des phospholipides choliniques et du cholestérol servent à enrober les triglycérides pour leur permettre de sortir des cellules sous forme de VLDL.

Les VLDL naissantes acquièrent dans la circulation des apoprotéines C-II et E venant des HDL qui leur cèdent également du cholestérol.

A jeun, environ 60 p.cent des triglycérides circulants sont transportés par les VLDL.

Leur taille varie entre 40 et 70 nm, leur composition varie également, principalement selon le régime : un régime riche en cholestérol aboutit à la synthèse de VLDL enrichies en cholestérol. Le foie peut modifier la composition des VLDL naissantes selon la nature et la quantité des précurseurs disponibles.

1.6.2.2. Catabolisme des VLDL

Elles sont dégradées plus lentement que les chylomicrons, leur demi-vie est de 6 à 12 heures. Leur catabolisme est très semblable à celui des chylomicrons et dépend de l'action de la lipoprotéine-lipase activée par l'apoprotéine C-II (Figure 4).

L'hydrolyse des triglycérides du coeur des VLDL assure un apport régulier d'acides gras aux muscles et au tissu adipeux. Il n'y a pas formation de HDL naissantes comme lors de la lipolyse des chylomicrons mais des transferts de constituants de surface avec les HDL3 (apoprotéines C, cholestérol libre, phopholipides) dont la taille augmente (HDL2).

Il se produit parallèlement, grâce à la CETP, un enrichissement des remnants de VLDL en cholestérol estérifié venant des HDL qui acquièrent en échange des triglycérides. On aboutit ainsi aux IDL, remnants de VLDL plus petites, proportionnellement enrichies en cholestérol estérifié, en apoprotéines B100 et E.

Les IDL (βVLDL hépatiques) ont une durée de vie courte contrairement aux LDL et on ne les retrouve pas dans le sérum d'un sujet normal à jeun.

Une partie des IDL est éliminée du plasma par la voie des récepteurs hépatiques des remnants et des LDL. Moins de la moitié des IDL poursuivent leur catabolisme dans la circulation où elles se transforment en LDL, sous l'action de la lipase hépatique.

Au cours de ce catabolisme, des échanges de constituants conduisent au remplacement d'une partie des triglycérides par des esters de cholestérol, et à la perte de la plupart des apoprotéines C-II et E qui s'associent aux HDL.

Ainsi les LDL représentent les remnants ultimes du catabolisme des VLDL, dont le coeur de triglycérides a été éliminé et où la seule apoprotéine est l'apoprotéine B100.

1.6.2.3. Régulation

La concentration plasmatique des VLDL est fonction des vitesses de synthèse et de catabolisme. Les facteurs qui stimulent la biosynthèse des VLDL sont les acides gras libres, l'alcool, les corticostéroïdes et les glucides alimentaires 47.

Lorsque le débit intra-hépatique des acides gras dépasse les possibilités locales d'utilisation, ces derniers servent à la mise en circulation de triglycérides endogènes sous forme de VLDL. Parmi les facteurs qui influent leur catabolisme, le plus important est le besoin en nutriments énergétiques des cellules musculaires et cardiaques 43.

Le déficit en lipase hépatique ne se traduit pas par une accumulation de VLDL mais seulement d'IDL absentes des plasmas normaux.

Figure 4 : Catabolisme des VLDL, production des LDL

1.6.3. Métabolisme du cholestérol et des lipoprotéines qui le transportent

1.6.3.1. Importance biologique du cholestérol

Le cholestérol est un constituant essentiel des membranes cellulaires et un précurseur indispensable à la synthèse des hormones stéroïdes et des acides biliaires. L'organisme humain en contient environ 100g très inégalement réparti : le système nerveux central en est très riche (30 à 40 g) mais le renouvelle très lentement à la différence du foie, des cellules sanguines et du plasma qui ne contiennent que 2 à 3 g par kg, se renouvelant rapidement. La biosynthèse du cholestérol est de l'ordre de 1 g par jour et varie avec les besoin des tissus et l'apport alimentaire (ce dernier inhibe la synthèse endogène).

1.6.3.2. Biosynthèse et sécrétion du cholestérol

Lorsque les cellules ont besoin de cholestérol, elles mettent en jeu un premier mécanisme de captation des lipoprotéines plasmatiques LDL ou HDL, en augmentant le nombre de leurs récepteurs spécifiques et en stimulant leur activité d'internalisation.

Ce n'est que lorsque la quantité de cholestérol ainsi apportée est insuffisante que les processus de biosynthèse se déclenchent. Toutes les cellules de l'organisme sont capables de cette synthèse mais c'est l'intestin et surtout le foie qui en synthétisent le plus.

Entièrement cytoplasmique, la synthèse se fait à partir de l'acétyl Co-A provenant des mitochondries. L'Hydroxy-Méthyl-Glutaryl-Coenzyme-A réductase (HMG Co-A réductase) est l'enzyme qui régule la synthèse du cholestérol. Son activité varie en fonction de la concentration intracytoplasmique en cholestérol libre qui influe sur la concentration de l'enzyme et module ainsi son activité (Figure 5).

La biosynthèse du cholestérol est particulièrement sensible à certains facteurs physiologiques : le jeûne, l'apport de cholestérol ou de sels biliaires diminuent nettement sa synthèse hépatique. Au contraire, une alimentation glucidique et surtout l'apport d'acides gras l'augmentent.

Le foie secrète le cholestérol dans le sang et dans la bile qui renferme aussi les produits de dégradation du cholestérol, les acides biliaires. La sécrétion biliaire (1 à 1,5 g par jour) est surtout destinée à favoriser la digestion intestinale des lipides.

Le cholestérol d'origine hépatique est excrété dans le sang incorporé aux lipoprotéines VLDL et HDL.

La teneur en cholestérol des VLDL naissantes dépend de la taille des particules sécrétées : le cholestérol se trouve surtout sous forme libre dans la couche périphérique et associé aux phospholipides, alors que le coeur hydrophobe contient seulement un peu de cholestérol estérifié. Ainsi, plus la particule est volumineuse, plus le rapport cholestérol / triglycéride est faible.

La quantité totale de cholestérol sécrété par le foie dans les VLDL est inférieure à 2 g par jour 43.

Le cholestérol sécrété sous forme de HDL est associé aux phospholipides choliniques en proportions voisines de 1 mole de cholestérol pour 2 moles de phospholipides. Un enrobage d'apoprotéines E et A-I (E/A-I >1) maintient ces particules sous forme de disques. Le cholestérol est ensuite estérifié grâce à la lécithin cholesterol-acyl transférase (LCAT), enzyme sécrétée par le foie et fixée aux HDL contenant apoprotéines A-I et D. L'estérification du cholestérol transforme les HDL discoïdales en HDL sphériques. Compte-tenu du turnover des HDL au niveau du foie, il est difficile d'évaluer la quantité de cholestérol ainsi mise en circulation mais elle est vraisemblablement inférieure à 1g par jour.

Figure 5 : Biosynthèse du cholestérol

1.6.3.3. Transport du cholestérol aux tissus par les LDL

Les LDL sont les plus abondantes des lipoprotéines plasmatiques (60 à 70 p.cent) chez l'homme du fait de leur durée de vie de l'ordre de 3 jours. Elles sont le produit du catabolisme des VLDL et ont donc une origine principalement hépatique (Figure 6). Leur composition est la moins variable de toutes les lipoprotéines:

- le coeur lipidique comprend du cholestérol estérifié (39 p.cent) et des triglycérides (5 à 7 p.cent)

- la couche périphérique comprend des phospholipides (24 p.cent), du cholestérol libre (9 p.cent) et de l'apoprotéines B100 (21 p.cent).

Elles transportent les deux tiers du cholestérol circulant, principalement sous forme estérifiée.

Les cellules qui ont besoin de cholestérol captent les LDL grâce à des récepteurs membranaires spécifiques des apoprotéines B et E.

1.6.3.4. Catabolisme des LDL et du cholestérol

Voie du récepteur des LDL ou récepteur B-E

Elle est responsable du catabolisme de plus de 75 p.cent du pool des LDL plasmatiques chez les sujets normaux et comprend les étapes suivantes:

- fixation des LDL aux récepteurs des LDL de façon spécifique et saturable. Après fixation il se produit un regroupement des récepteurs dans des structures appelées "puits mantelés" (coated pits des Anglo-Saxons) qui formeront des vacuoles mobiles dans la cellule après l'endocytose.

- intériorisation (internalisation) de l'ensemble "LDL- récepteur des LDL". Les vacuoles se déchargent des LDL dans les lysosomes.

- les constituants des LDL sont catabolisés par les enzymes lysosomales alors que les récepteurs libérés rejoignent la membrane cellulaire pour un nouveau cycle de captation 13 [62] [63] .

Les apoprotéines sont hydrolysées en aminoacides, les esters de cholestérol en acides gras et cholestérol libre. Le cholestérol libre intracellulaire déclenche un triple effet régulateur (Figure 6):

- inhibition de la HMG-Co-A réductase donc de la synthèse de cholestérol

- stimulation de l'acyl cholestérol-acyl transférase (ACAT) qui estérifie le cholestérol libre intracellulaire

- inhibition de la synthèse des récepteurs des LDL (R-LDL), dont le nombre diminue, ce qui protège la cellule d'une surcharge en cholestérol.

Figure 6 : Facteurs affectant l'homéostasie du cholestérol au niveau cellulaire

La captation des LDL par les récepteurs B-E est donc un régulateur très important de la concentration plasmatique des LDL. Ceci est objectivé par l'hyper-LDLémie sévère des sujets atteins de déficit familial de ces récepteurs (absence ou anomalie de structure), qui caractérise l'hypercholestérolémie familiale (hétérozygote ou homozygote) ou hyperlipoprotéinémie de type IIa.

Les cellules des sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale ont un nombre de récepteurs fonctionnels diminué : environ 50% de la normale chez les hétérozygotes, les homozygotes ayant un nombre nul ou très réduit.

La structure du récepteur des LDL est très bien connue depuis les travaux de Goldstein et Brown (Figure 7) 13 62 63 .

Il s'agit d'une glycoprotéine transmembranaire comprenant plusieurs parties :

- une partie intracytoplasmique de 50 aminoacides s'attache aux protéines du cytosquelette et permet l'internalisation lorsque le récepteur est chargé de LDL.

- une partie hydrophobe de 22 aminoacides se trouve dans l'épaisseur de la membrane.

- une partie hydrophile de 58 aminoacides située du côté externe de la membrane, et qui porte de nombreuses chaînes glucidiques.

- enfin, au bout d'un bras intermédiaire de 350 aminoacides, se situe la partie
N-terminale de 292 aminoacides qui possède une structure anionique complémentaire de la séquence cationique des apoprotéines B100 et E et permet l'ancrage des LDL.

Des anomalies diverses se rencontrent sur ce récepteur : plus de 50 mutations sont connues dont les deux tiers sont des délétions, plus rarement des insertions.

Ces mutations, selon leur importance et leur localisation, se traduisent par une absence du récepteur, un défaut de localisation membranaire, la non reconnaissance des LDL ou l’absence d’internalisation après fixation.

D’autres anomalies génétiques, telles que les mutations de l’apoprotéine B, ligand normal du récepteur, ont un phénotype et une fréquence proche de celle de l’anomalie du récepteur des LDL [64].

La captation hépatique des LDL, qui constitue la principale voie catabolique de ces lipoprotéines, est limitée par le nombre des récepteurs des hépatocytes.

Figure 7 : Structure du récepteur des LDL

Dans l'hépatocyte, le cholestérol est catabolisé en acides biliaires après plusieurs réactions d'hydroxylation. Les acides biliaires sont ensuite conjugués avec la taurine ou la glycine et excrétés dans la bile sous forme de sels biliaires (Figure 8). Le foie est le seul organe capable d’effectuer ce catabolisme.

Figure 8 : Catabolisme du cholestérol en acides biliaires

L'excrétion dans la bile des sels biliaires a un effet régulateur important sur la solubilisation des grandes quantités de cholestérol qui y sont présentes. L'excrétion biliaire est aussi une importante voie d'élimination du cholestérol et des acides biliaires. Si on bloque le cycle entéro-hépatique des sels biliaires, la dégradation du cholestérol est accélérée. Mais cet effet, utilisé en thérapeutique (cholestyramine), est pervers car il entraîne aussi une accélération de la biosynthèse hépatique de cholestérol.

Le foie dispose d'autres mécanismes de captation du cholestérol à partir des lipoprotéines circulantes :

- le récepteur spécifique de l’apoprotéine E (isoformes E3 ou E4) qui reconnaît spécifiquement les remnants de chylomicrons et une partie des remnants de VLDL.

Cette voie est quantitativement peu importante chez l'homme normal où la majeure partie (70 p.cent) des VLDL et IDL se transforme en LDL,

- un autre type de récepteur, spécifique des HDL permet aux hépatocytes de capter le cholestérol. Les HDL ont la capacité de s'enrichir en cholestérol au contact des cellules périphériques dont les membranes contiennent un excès de cholestérol libre par rapport aux phospholipides. Ceci permet un retour au foie du cholestérol en excès au niveau des tissus périphériques.

Le foie joue donc un rôle central dans le catabolisme du cholestérol.

Voie "scavenger" des LDL modifiées

En plus de la voie normale du récepteur des LDL, il existe une voie catabolique indépendante qui semble quantitativement mineure à l'état normal mais dont l'importance est accrue dans l'hyperLDLémie. En effet, chez les malades atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote qui n'ont pas d’activité des récepteurs des LDL, on constate une production et une dégradation des LDL 3 fois plus importante environ que chez les sujets normolipidémiques. Dans les lésions d'athérosclérose de ces sujets, on a retrouvé des dépôts massifs de cholestérol dans des cellules spumeuses d'origine macrophagique.

L'accumulation de cholestérol dans les macrophages, phénomène qui favorise leur transformation en cellules spumeuses, ne se fait pas par la voie du récepteur des LDL. En effet, la transformation des monocytes-macrophages en cellules spumeuses, in vitro, ne se produit pas en présence de LDL natives.

Goldstein et Brown ont montré qu'il est nécessaire que les LDL subissent des modifications (méthylation, acétylation du site de liaison au récepteur) pour être reconnues par les récepteurs scavenger.

Les macrophages possèdent des récepteurs des LDL "modifiées".

Chez l'homme divers mécanismes peuvent conduire à une modification des LDL tels la lipoperoxydation ou la glycation. En raison de leur durée de vie d'environ 3 jours dans la circulation, les LDL sont susceptibles de subir des altérations qui se produisent principalement au niveau des cellules endothéliales ou dans l'espace sous-endothélial. En effet, les LDL franchissent assez facilement l'endothélium vasculaire et montrent une affinité pour certaines macromolécules de la matrice extracellulaire.

Au niveau de la paroi des vaisseaux, les systèmes peroxydants peuvent attaquer les acides gras insaturés et produire des substances toxiques (malondialdéhyde...) capables de réagir avec les aminoacides de l'apoprotéine B, en particulier au niveau des résidus lysines, entraînant la neutralisation des charges positives des LDL.

Par ailleurs, la glycation de l'apoB100, par le glucose plasmatique est un phénomène bien connu chez le diabétique.

Les LDL ainsi modifiées ne peuvent plus être reconnues par le récepteur normal et vont être captées par les récepteurs scavenger des macrophages. Les macrophages peuvent cataboliser dans les lysosomes la plupart des constituants des LDL à l'exception du cholestérol. Du fait de l'absence de rétrocontrôle négatif, le cholestérol libre, réestérifié par de l'acide oléique, s’accumule dans les macrophages qui deviennent ainsi des cellules spumeuses.

Ce phénomène, qui peut également se produire dans les cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales, est considéré comme un des événements précoces de l'athérosclérose ainsi que nous le verrons plus loin.

La voie métabolique normalement accessoire des "scavengers" peut devenir prépondérante dans certains états pathologiques, déviant ainsi le catabolisme des LDL vers une voie favorisant l'athérogenèse. Ceci explique pourquoi les LDL sont considérées comme les lipoprotéines les plus athérogènes.

Au total, on peut considérer que les chylomicrons, les VLDL, les IDL et les LDL font partie d'une même famille de lipoprotéines car elles ont en commun l'apoprotéine B.

Elles représentent très schématiquement le courant d'influx du cholestérol depuis les sites d'absorption et de synthèse vers les sites d'utilisation.

1.6.4 Métabolisme et rôle des HDL

Les HDL représentent une classe particulière de lipoprotéines, de masse et de taille beaucoup plus faibles que les LDL (7-11 nm). Leur densité hydratée élevée est due à l'importante proportion d'apoprotéines (45-55 p.cent). Les apoprotéines les plus abondantes sont les apoprotéines A-I et A-II mais elles peuvent aussi porter, les différentes apoprotéines C, et l'apoprotéine E.

Certaines protéines circulantes se fixent aux HDL : c'est le cas par exemple de la LCAT, de la cholesterol ester transfer protein (CETP) et probablement d'autres protéines ayant une affinité pour les phospholipides.

Les HDL subissent de nombreux remaniements tout au long de leur métabolisme, ce qui entraîne d'importantes variations de leur composition. Les HDL natives, qui peuvent ne contenir aucun lipide neutre (cholestérol estérifié, triglycérides) se présentent comme des disques de phospholipides (en double feuillet) et de cholestérol, entourés d'apoprotéines. Les autres HDL sont sphériques, le coeur constitué de cholestérol estérifié et d'un peu de triglycérides et la surface est occupée par des apoprotéines A-I et accessoirement par quelques molécules d'apoprotéines A-II, C, ou E associées à des phospholipides et du cholestérol libre. Le rapport molaire phospholipides/cholestérol libre voisin de 3 constitue le caractère essentiel des HDL, il explique qu'elles puissent se charger de cholestérol libre au contact de membranes dont le rapport molaire est plus faible.

La présence de LCAT associée aux HDL contribue à modifier leur composition en transformant le cholestérol libre (superficiel) en cholestérol estérifié qui s'enfonce au coeur de l'édifice, alors que des lysolécithines se détachent des HDL et se lient à l’albumine. La CETP, modifie aussi la composition des HDL : elle transfère du cholestérol estérifié des HDL vers les lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons et VLDL), et permet un enrichissement des HDL en triglycérides aux dépens de ces lipoprotéines.

1.6.4.1. Synthèse

Les HDL sont synthétisées par plusieurs voies :

- le catabolisme des chylomicrons par la lipoprotéine-lipase génère dans la circulation des HDL discoïdales contenant des phospholipides et du cholestérol libre associés à des apoprotéines A-I et A-II synthétisées par l'intestin,

- le foie secrète dans le sang des HDL discoïdales contenant des apoprotéines A-I, E et probablement C, ainsi que des phospholipides et du cholestérol libre.

La sécrétion hépatique est quantitativement la plus importante,

- l'intestin à jeun est capable de synthétiser des HDL sphériques dont le coeur est riche en cholestérol estérifié et qui transportent principalement de l'apoprotéine A-I et des phospholipides,

- au cours du catabolisme des VLDL, il se détache des lipoprotéines contenant principalement des apoprotéines C en plus des phospholipides et du cholestérol libre.

La demi vie des HDL, évaluée à partir de celle de leurs apoprotéines est de 4 à 6 jours et est influencée par le régime alimentaire et les médicaments.

1.6.4.2. Transformation intravasculaire

Dans la circulation, les HDL subissent des remaniements en perdant et gagnant des constituants, par transfert avec d'autres lipoprotéines et par échange avec les cellules des divers tissus (Figure 9) [65] [66].

Les HDL discoïdales quelle que soit leur origine, peuvent s'enrichir en molécules de cholestérol libre qu'elles soustraient aux cellules périphériques. Cet échange dépend de la proportion phospholipides/cholestérol libre de la couche périphérique : les HDL les plus riches en phospholipides sont les plus actives pour l'efflux de cholestérol libre. Toutes les particules HDL ne sont pas équivalentes dans cette fixation. Ainsi, il a été montré que l'apoprotéine A-II exerce un effet inhibiteur 54.

Après avoir fixé du cholestérol libre, les HDL constituent un bon substrat pour la LCAT, dont elles contiennent l’activateur spécifique (l’apoprotéine A-I). La LCAT se lie aux HDL sous forme de complexes avec l'apoprotéine A-I et avec des protéines de transfert des lipides.

La LCAT estérifie le cholestérol libre avec un acide gras provenant des lécithines ainsi transformées en lysolécithines. Quant à l'ester de cholestérol formé, il peut gagner le coeur de la particule qui grossit à mesure de son enrichissement en cholestérol estérifié. C'est donc par le fait d'être un substrat pour la LCAT qu'une HDL naissante devient sphérique et mature.

Lorsque l'apoprotéine A-I ne peut plus être liée aux HDL, comme dans le cas des cholestases, le métabolisme des HDL devient anormal.

La demi-vie des HDL matures est de l'ordre de 5 jours. Enrichies en cholestérol estérifié, elles deviennent aussi plus grosses et moins denses que les HDL naissantes. Elles sont alors dégradées dans les capillaires hépatiques par une lipase hépatique à activité phospholipasique et triglycéridasique. Le cholestérol ainsi retourné au foie est éliminé dans la bile ou dégradé en acides biliaires.

Il semble qu'une quantité non négligeable du cholestérol estérifié formé dans les HDL soit transférée aux lipoprotéines riches en triglycérides sous l’action de la CETP, les HDL s’enrichissant parallèlement en triglycérides provenant des VLDL ou des remnants de chylomicrons.

Les actions consécutives de la LCAT et de la CETP contribuent au maintien d'un flux de cholestérol de la périphérie vers le foie .

1.6.4.3. Catabolisme

- Certaines cellules endocriniennes (ovaires, cortico-surrénales) possèdent des récepteurs membranaires spécifiques des HDL en plus des récepteurs LDL [67].

Une activité enzymatique du type de celle de la lipase hépatique existe dans les ovaires et les cortico-surrénales où elle assure peut-être une partie de l'approvisionnement en cholestérol libre, la plus grande partie venant des LDL.

Les oestrogènes qui diminuent le taux de cette enzyme, augmentent la durée de vie des HDL et explique que leur concentration soit plus élevée chez la femme que chez l'homme.

- C'est le foie qui semble jouer le rôle principal dans leur dégradation : celle-ci est conditionnée par l'activité de la lipase hépatique. Cette enzyme bien connue en tant que triglycéride-hydrolase possède aussi une activité phospholipasique de sorte que, lorsque les HDL traversent le foie, les phospholipides sont hydrolysés en lysolécithines. Les lysolécithines et le cholestérol libre des HDL passent alors dans les hépatocytes. Au cours de ce catabolisme, la densité des HDL augmente progressivement et le cycle peut recommencer.

Le retour du cholestérol des cellules périphériques vers le foie via les HDL est connu sous le nom de transport inverse du cholestérol (reverse pour les Anglo-Saxons). Son efficacité est capitale pour tout le métabolisme du cholestérol et très liée au rôle protecteur des HDL vis à vis de l'athérosclérose [68] [69].

Les HDL sont quantitativement représentatives du potentiel d'épuration du cholestérol cellulaire.

Figure 9 : Cycle des HDL et transport "reverse" du cholestérol

Il existe une voie indirecte du transport du cholestérol des HDL vers le foie, via le transfert du cholestérol estérifié aux VLDL par la CETP, qui contribue aussi au flux du cholestérol périphérique vers le foie. Mais cette voie indirecte pourrait accroître le risque d'athérosclérose, notamment par un enrichissement en cholestérol estérifié des particules contenant l'apoprotéine B. En effet, dans la plupart des conditions où le risque d'athérosclérose est élevé, l'activité CETP est importante, alors que les sujets génétiquement déficients en CETP n'ont pas de signes cliniques d'athérosclérose et ont un profil lipidique protecteur (HDL augmentées, LDL diminuées) [70].

1.6.5. Conclusion

Les concentrations circulantes des diverses classes de lipoprotéines représentent la résultante des diverses réactions de synthèse et de catabolisme. Un rôle régulateur central semble joué par les récepteurs cellulaires du foie et des tissus extra-hépatiques .

La principale fonction des lipoprotéines est le transport des lipides vers les tissus. Le transport des triglycérides par les chylomicrons et les VLDL est le plus important quantitativement. La dégradation par les lipoprotéines lipases de ces lipoprotéines riches en trigycérides constitue une étape clé du métabolisme des lipoprotéines en permettant, d'une part la synthèse des remnants et des LDL et, d'autre part la synthèse des HDL.

Les LDL et les HDL sont surtout impliquées dans le transport et l'utilisation cellulaire du cholestérol, les divers récepteurs cellulaires ayant un rôle régulateur important.

Mais ces dernières voies métaboliques sont beaucoup plus lentes que les précédantes, en effet les LDL et les HDL ont une durée de vie nettement plus longue (environ 3 jours) que les chylomicrons (quelques minutes) et les VLDL (quelques heures).

Il en résulte une coexistence obligatoire et irrégulière des LDL et HDL avec les lipoprotéines riches en triglycérides, du fait des 3 repas journaliers.

Or, la plupart des études ont été réalisées chez des sujets à jeun et de nombreuses anomalies ne sont ainsi pas évaluées.

Dr GUIMONT MC - Thèse de Docteur en Pharmacie page 42

La lipoprotéine Lp(a) : son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique - The Lipoprotein Lpa : its interest in the interpretation of the lipid profile

1.7. L'athérosclérose et ses complications

1.7.1. Définition

L'OMS en donne définition descriptive : "l'athérosclérose est une association en proportion variable de remaniements de l'intima des artères, consistant en une accumulation locale de lipides, de complexes glucidiques et de produits d'origine sanguine, de tissus fibreux et de dépôts calcaires, le tout accompagné de modifications de la média" [71].

Il s'agit d'une pathologie chronique qui se développe à bas bruit en réponse à des lésions vasculaires subtiles qu'on attribue habituellement à certaines lipoprotéines.

L'évolution des lésions qui conduit de l'artère saine à l'artère athéroscléreuse a été étudiée par de nombreux auteurs.

1.7.2. Structure et composition cellulaire d'une artère saine

1.7.2.1. Structure

La paroi artérielle est constituée par un manchon de calibre et de structure variable suivant qu'il s'agit d'artères à prédominance élastique comme l'aorte et ses grandes branches, ou bien d'artères à prédominance musculaire telles que les coronaires.

La paroi artérielle comprend trois tuniques superposées avec, de la lumière vers la périphérie : l'intima, la média et l'adventice

L'intima

Elle constitue la première couche et comprend:

- une couche unique et continue de cellules endothéliales directement en contact avec le sang circulant.

- une couche sous-endothéliale ou membrane basale sur laquelle reposent les cellules endothéliales. Cette couche sous-endothéliale d'épaisseur variable et de nature conjonctive est constituée de fibres collagènes, de quelques fibres élastiques, et des fibroblastes qui produisent des protéoglycanes, du glycogène et de l'élastine.

Elle est caractérisée par une grande activité enzymatique et par la présence d'abondantes cellules immunitaires.

- la limitante élastique interne qui sépare l'intima de la média. Elle est particulièrement développée dans les artères élastiques de gros calibre et les artères musculaires de moyen calibre, et disparaît au niveau des capillaires.

La média

Elle comprend principalement des cellules musculaires lisses, qui sont entourées de fibres élastiques et de fibres collagènes, qu'elles synthétisent. La media est séparée de l'adventice par la limitante élastique externe.

Selon la prédominance de fibres élastiques ou de cellules musculaires lisses on distingue les artères de type élastique (proches du coeur) et les artères de type musculaire (artères de distribution régionale).

L' adventice

Elle ancre le vaisseau dans les tissus voisins. C'est un lacis lâche de fibres de collagène, de fibres élastiques, de cellules musculaires lisses et de fibroblastes dans lequel vont cheminer les vasa vasorum irriguant la partie externe de la média, (la partie interne de celle-ci ainsi que l'intima reçoivent leur apport nutritionnel du sang circulant dans le vaisseau). Les vasa vasorum n'existent que dans les grosses artères [72].

1.7.2.2. Composition cellulaire et métabolisme de la paroi artérielle

Les principaux types cellulaires composant les artères sont les cellules endothéliales, les macrophages et les cellules musculaires lisses.

La paroi artérielle est un organe métaboliquement actif.

Les cellules endothéliales

Situé à l'interface entre le sang et les tissus, l'endothélium vasculaire constitue d'une part une barrière à perméabilité sélective, d'autre part un organe multifonctionnel pouvant croître, se différentier et être activé. Il est en interaction permanente avec d'autres cellules et des facteurs humoraux.

Les cellules endothéliales participent activement à la régulation de l'homéostasie vasculaire et sous l'influence de certains stimuli à l'évolution de processus pathologiques comme la thrombose, l'inflammation, l'infection, l'athérosclérose, la cancérogenèse.

Leurs principales fonctions physiologiques sont :

- constituer une surface non thrombogénique et non adhérante pour les leucocytes,

- constituer une barrière perméable d'échange et de transport de substances dans la paroi artérielle,

- assurer le maintien du tonus vasculaire par le relargage de monoxyde d'azote, de prostacycline (PG-I2) à propriétés vasodilatatrices et d'endothéline à propriétés vasoconstrictrices,

- synthétiser et sécréter des facteurs de croissance et des cytokines,

- permettre le renouvellement du collagène et des protéoglycanes de la membrane basale sur laquelle elles reposent,

- fournir une surface non adhérante pour les leucocytes.

Les cellules endothéliales sont aussi capables de modifier les lipoprotéines par oxydation lors de leur transport dans la paroi artérielle.

Ces fonctions sont régulées par de nombreux facteurs humoraux modulant

leur capacité de synthèse et leur conférant ainsi un phénotype différent selon qu'elles sont au repos, stimulées, activées ou lésées.

Les cellules endothéliales activées présentent une dysrégulation de leurs fonctions normales et participent activement aux processus d'athérogenèse par leur implication notamment dans les processus suivants :

- Coagulation et fibrinolyse

Dans les conditions physiologiques (cellules endothéliales au repos), l'endothélium vasculaire exprime surtout des propriétés antithrombogéniques en s'opposant à l'activation et à l'agrégation plaquettaire (synthèse de protéoglycanes de type héparane sulfate, de prostacycline), à la coagulation (thrombomoduline, protéines C et S) et en favorisant la fibrinolyse (activateurs du plasminogène de type urokinase ou tissulaire, prostacycline).

Les cellules endothéliales, activées par des cytokines inflammatoires ou par des concentrations athérogènes de lipoprotéines, développent un phénotype prothrombotique, caractérisé notamment par la synthèse de thromboplastine tissulaire et d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1).

- Réponses immunitaires et inflammatoires

Quatre grandes fonctions permettent aux cellules endothéliales de répondre aux nombreux signaux environnementaux et humoraux auxquels elles sont en permanence exposées : l'expression d'antigènes de surface, l'expression de molécules d'adhésion, la synthèse de cytokines et la production de médiateurs lipidiques tels les écosanoïdes

- Synthèse de composants du stroma

Les cellules endothéliales synthétisent et sécrètent des composants de leur surface cellulaire, de leur lame basale et du stroma : protéoglycanes (héparane-sulfate, chondroïtine-sulfate, dermatane-sulfate) caractérisés par leur charge électronégative, divers types de collagène, du facteur de von Willebrand, de la laminine, de la thrombospondine, de la fibronectine et de l'élastine ainsi que des collagénases et autres protéases.

- Interaction avec les lipoprotéines plasmatiques

Lorsque les cellules endothéliales sont activées, elles produisent davantage de protéoglycanes. En raison de leur charge négative, les protéoglycanes ont de multiples interactions avec les séquences basiques de différentes protéines du stroma, de certaines cytokines et d'autres molécules comme les LDL. Ils exercent ainsi un rôle dans la capture, la rétention , la modification et l'accumulation des lipoprotéines au sein de la paroi vasculaire, ce qui favorise l'auto-entretien de l'athérogenèse par accumulation et modification des lipoprotéines [73].

Les macrophages

Cellules fondamentales du tissu conjonctif et des liquides biologiques, les macrophages ont un rôle capital dans la réparation tissulaire, dans l'inflammation, l'athérosclérose et la croissance tumorale.

Les macrophages sont caractérisés par d'importantes capacités de phagocytose mais aussi par la synthèse de plus d'une centaine de molécules physiologiquement actives et par leur rôle immunitaire fondamental qu'est la présentation des antigènes aux lymphocytes T.

Certaines fonctions du macrophage se font sans qu'une stimulation préalable soit nécessaire : la phagocytose, la sécrétion de lysozyme et des facteurs du Complément. D'autres fonctions telles la sécrétion de cytokines, ne surviennent qu'après stimulation par des cytokines comme l'interféron g ou des substances exogènes comme les endotoxines bactériennes.

Parmi les très nombreuses substances sécrétées par les macrophages stimulés, citons : le Tumor Necrosis Factor a (TNF a), les Interleukines 1 et 6, le facteur de croissance des lignées granulocytaires et monocytaires (GM-CSF), des facteurs de coagulation (thromboplastine tissulaire, facteurs X, VII, V...), des prostaglandines et des leucotriènes, des métabolites toxiques de l'oxygène comme les radicaux libres O2- et OH- 73.

Les cellules musculaires lisses

Elles constituent le type cellulaire prédominant de la média des artères et ont un rôle essentiel dans le maintien du tonus vasculaire. Elles assurent également l'intégrité structurale et fonctionnelle de la paroi artérielle par leurs capacités de prolifération et de synthèse de la matrice extracellulaire. Les cellules musculaires lisses synthétisent un collagène abondant, des fibres élastiques, de l'élastine soluble et insoluble, et des glycosaminoglycanes (principalement dermatan-sulfates).

En raison de la prédominance des lipides au sein des lésions d'athérosclérose, on s'est plus particulièrement intéressé au métabolisme lipidique au niveau artériel. Les cellules musculaires lisses peuvent synthétiser des acides gras, du cholestérol, des phospholipides et des triglycérides à partir de substrats endogènes, mais elles utilisent de façon préférentielle les lipides provenant des lipoprotéines du plasma captées par la voie des récepteurs spécifiques. Si le catabolisme des lipoprotéines plasmatiques devient pathologique ces cellules peuvent accumuler des esters de cholestérol.

Comme les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses sont capables de synthétiser diverses molécules régulant leur croissance, fonction pouvant être altérée dans certaines pathologies.

Les cellules musculaires lisses peuvent exprimer toute une gamme de phénotypes en relation avec leurs multiples fonctions.

Les phénotypes extrêmes sont :

- le phénotype "contractile" dont la seule fonction est la contraction. Ce phénotype est celui de la majorité des cellules musculaires lisses de la media des artères de l'adulte sain.

- le phénotype "synthétique" dont la fonction principale est la synthèse.

La média des artères fœtales exprime surtout ce phénotype qui évolue vers le type contractile au cours du développement.

Lors de réparations vasculaires il peut y avoir réversion vers le type synthétique [74].

Les cellules musculaires lisses retrouvées dans l'intima et impliquées dans l'athérosclérose ont parfois été décrites comme des fibroblastes ou des cellules mésenchymateuses. Il s'agit en fait de véritables cellules musculaires lisses mais de phénotype modifié.

Les capacités de la paroi artérielle à maintenir l'intégrité de son endothélium, à prévenir l'agregation plaquettaire, l'adhésion des cellules mononucléées sanguines, l'accumulation de cholestérol, la prolifération de cellules musculaires lisses au niveau de l'intima et à assurer la nutrition de sa média sont les éléments principaux de protection contre le processus d'artériosclérose.

Modifications dues à l'âge

La modification principale survenant au cours du vieillissement normal consiste en un épaississement lent, apparemment continu et symétrique de l'intima.

Cet épaississement intimal résulte de l'accumulation progressive de cellules musculaires lisses entourées de tissu conjonctif.

Dans la paroi artérielle normale, la quantité de lipides (principalement ester de cholestérol), augmente également avec l'âge. Cet ester de cholestérol semble provenir du plasma car il contient principalement de l'acide linoléique, acide gras prédominant du cholestérol estérifié plasmatique.

De plus, des LDL sont détectables immunologiquement dans l'intima des artères normales, de façon parallèle à leur concentration plasmatique. L'ensemble de ces phénomènes conduit à un épaississement progressif de l'intima associé à une accumulation de lipides.

Cet épaississement diffus de l'intima, lié à l'âge, doit être distingué des plaques fibreuses surélevées caractéristiques de l'athérosclérose. Sur le plan fonctionnel, ces modifications provoquent une augmentation progressive de la rigidité de la paroi. Ces modifications liées au vieillissement sont souvent proportionnelles au diamètre vasculaire et localisées aux bifurcations, aux courbures et aux points d'attache anatomiques.

Bien que présentant des points communs, les modifications dues à l'âge et à l'athérosclérose semblent être des processus bien distincts.

1.7.3. L'artère athéroscléreuse

L'athérosclérose est définie anatomiquement comme une variété de sclérose artérielle caractérisée par l'accumulation de lipides amorphes (athérome) dans la tunique interne du vaisseau. Elle atteint surtout les grosses et les moyennes artères (aorte, artères coronaires et cérébrales, artères des membres inférieurs) dont elle peut provoquer l'oblitération.

1.7.3.1. Topographie des lésions athéroscléreuses

Ces lésions se développent préférentiellement en certains endroits du système vasculaire (artères de gros et moyen calibre : l'aorte et sa bifurcation, les gros vaisseaux, le système carotidien et vertébral, les artères iliaques et fémoro-poplitées, les artères coronaires).

Les facteurs hémodynamiques (zones de turbulence) jouent sans doute un rôle important. D'autres localisations, notamment rénales et mésentériques peuvent également se voir mais, pour une raison inconnue, les artères des membres supérieurs sont en général indemnes 71.

Les vaisseaux sont touchés à des âges différents et à des degrés divers (Figure 10).

Une évaluation quantitative de la prévalence et de l'étendue des lésions sur les coronaires de 548 autopsies de patients âgés de 1 à 69 ans, montre que les stries lipidiques, rares pendant la première décade, deviennent fréquentes dés la deuxième et sont presque toujours présentes après 20 ans. Quant aux plaques fibreuses, elles apparaissent lors de la deuxième décade, puis augmentent en nombre et en étendue pendant les troisième et quatrième décades [75].

Les autopsies pratiquées sur 2000 soldats morts pendant la guerre de Corée, âgés de 22 ans en moyenne (18 à 48 ans), ont révélé la présence de lésions modérées (sans rétrécissement de la lumière artérielle) chez 35 p.cent de ces hommes. Environ 39 pour cent avaient un rétrécissement de 10 à 90 p.cent de la lumière des artères et 3 p.cent des plaques obstruant complètement une ou plusieurs coronaires [76].

Plus récemment, l'étude PDAY (Pathobiological Determinants Of Atherosclerosis in Youth) a étudié les aortes et les coronaires de 1532 personnes âgées de 15 à 34 ans et décédées par homicide, accident et suicide.

Toutes les aortes, et les coronaires de la moitié des sujets âgés de 15 à 19 ans présentaient des lésions et le pourcentage de surface atteint augmentait entre 15 et 34 ans, passant de 20 à 33 p. cent pour l'aorte et de 2,6 à 16 p. cent pour la coronaire étudiée.

Chez les sujets âgés de 30 à 34 ans des lésions coronariennes sont présentes dans 75 pour cent des cas et sont plus grandes chez les hommes que chez les femmes [77].

L'âge auquel débute l'athérosclérose varie entre les différentes artères. Des lésions sont trouvées dans l'aorte pendant la première décade, dans les artères coronaires au cours de la seconde et dans les artères cérébrales pendant les deux décades suivantes et les manifestations cliniques de ces lésions surviennent environ 30 ans plus tard [78] [79] [80].

De la naissance jusqu'à l'âge de 5 ans pratiquement toutes les lésions consistent en l'accumulation de lipides intracellulaire ou de petites stries lipidiques dont la fréquence diminue pendant la première enfance (jusqu'à l'âge de 6-8 ans).

La prévalence de ces lésions précoces augmente à nouveau à la fin de l'enfance et au début de l'adolescence. Elles sont alors prédominantes et concernent environ 70 p.cent des sujets. Les lésions plus évoluées commencent à apparaître à la fin de l'adolescence, période au cours de laquelle leur prévalence augmente alors que celle des stries lipidiques diminue. Ceci suggère que les stries lipidiques évoluent en lésions avancées pendant cette période. Les lésions d'athérome ont globalement une prévalence importante (30 p.cent) entre les âges de 26 et 35 ans.

1.7.3.2. Anatomie pathologique des lésions athéroscléreuses

Il s'agit de plaques nodulaires développées surtout au niveau de l'intima, de formes et de tailles variables, isolées ou confluantes et qui évoluent en plusieurs stades 80.

La lésion initiale

Les lésions initiales ne sont détectables que par méthode chimique ou microscopique, et consistent en un dépôt de lipides dans les macrophages de l'intima (cellules spumeuses). Elles représentent les premières modifications évoluant vers une maladie clinique. Fréquemment observées chez l'enfant, elles sont situées sur des zones à risque d'athérosclérose.

La strie lipidique

Les stries lipidiques sont visibles à l'oeil nu à la surface de l'endothélium de l'aorte et des artères coronaires et peuvent se présenter sous 2 aspects très différents :

Il s'agit le plus souvent de simples stries blanchâtres, formées d'une succession de petites taches à peine saillantes, alignées dans le sens du courant sanguin. Très fréquentes, on les trouve même chez les sujets très jeunes et en bonne santé. Plus tard, des stries perpendiculaires aux stries primaires ou obliques apparaissent, donnant l'aspect d'un reticulum. Elles contiennent de nombreuses cellules musculaires lisses et des macrophages remplis de lipides (cellules spumeuses), ainsi que du tissu fibreux. Les lipides accumulés sont principalement constitués d'oléate de cholestérol intracellulaire.

Les stries lipidiques sont visibles dans l'aorte et les artères coronaires du très jeune enfant et s'étendent au niveau de l'aorte à la puberté.

Le fait que ces lésions progressent ou non vers des lésions évoluées dans certaines zones électives du système circulatoire dépend en grande partie des forces hémodynamiques et des taux plasmatiques des lipoprotéines athérogènes.

La plaque lipidique

Considérées comme lésion intermédiaire, les plaques lipidiques résultent de l'évolution des stries par accumulation de lipides extracellulaires et de débris dans la matrice de protéoglycanes. A ce stade il n'existe pas de noyau lipidique, la mort cellulaire n'est pas visible et les cristaux de cholestérol sont rarement retrouvés. Ces lésions développeront ultérieurement un noyau lipidique caractéristique des lésions évoluées (plaque fibreuse ou athérome).

Les plaques lipidiques se voient surtout dans les hypercholestérolémies de type IIa les plus intenses.

Ces lésions "initiales" sont limitées à l'intima.

La plaque fibreuse

Les plaques fibreuses sont des zones surélevées réalisant un épaississement blanchâtre ou gris, de contours mal limités et circonscrit à l'intima. Elles représentent la lésion la plus caractéristique de l'athérosclérose évoluée. Elles apparaissent d'abord au niveau de l'aorte abdominale, des artères coronaires, et des artères carotides dans la troisième décennie, et augmentent progressivement avec l'âge.

Elles apparaissent plus précocement chez l'homme que chez la femme. On ignore les raisons pour lesquelles il existe une différence de susceptibilité entre les différents segments de l'arbre artériel et une répartition non uniforme des lésions.

La plaque fibreuse est ferme, surélevée en dôme, possède une surface opaque bombant dans la lumière vasculaire. Elle est composée d'un noyau central de lipides extracellulaires (avec cristaux de cholestérol) et de débris de cellules nécrotiques, recouverts d'un manchon fibromusculaire contenant un grand nombre de cellules musculaires lisses ainsi que du collagène. De ce fait la plaque est beaucoup plus épaisse que ne l'est l'intima normale. A la différence des stries, le lipide accumulé est pricipalement du linoléate de cholestérol extra cellulaire (comme dans les lipoprotéines).

La plaque fibro-lipidique

La lésion compliquée est une plaque fibreuse calcifiée présentant différents degrés de nécrose, de thrombose et d'ulcération. Ces lésions sont le plus souvent symptomatiques, et associées aux maladies ischémiques rencontrées en clinique.

L'augmentation de la nécrose, conduit à un affaiblissement progressif de la paroi artérielle et une rupture de l'intima peut survenir, provoquant un anévrisme et une hémorragie. Des emboles artériels peuvent être générés par la fragmentation de la plaque dans la lumière du vaisseau. La sténose artérielle et la détérioration de la fonction de l'organe en aval sont les conséquences d'une occlusion progressive liée à l'épaississement des plaques et à la formation de thrombi.

C'est en général au stade des complications des lésions d'athérosclérose qu'apparaissent les signes cliniques de souffrance ischémique.

En effet, le ralentissement du débit sanguin n'apparaît que si le rétrécissement de la lumière artérielle est supérieur à 75 p.cent, en tout cas pour les artères coronaires.

L'infarctus du myocarde par exemple, survient généralement lors de l'occlusion aiguë d'une artère coronaire consécutive à une thrombose au niveau d'une sténose athéroscléreuse. La rupture ou la fissuration des plaques favorisent la constitution de la thrombose.

Figure 10 : Développement avec l'âge et topographie des lésions d'athérosclérose.

1.7.4. Pathogénie de l'athérosclérose

La complexité est une des caractéristiques de la pathogénie de cette maladie et, depuis un siècle et demi, plusieurs théories physiopathologiques de l'athérosclérose ont été proposées. Nullement exclusives elles reflètent différents aspects du même phénomène 14. Cependant, dans la plupart des processus pathogéniques mis en avant depuis qu’on cherche la (les) cause(s) de l’athérosclérose, les dyslipoprotéinémies prennent une place de plus en plus importante en particulier pour expliquer les mécanismes initiateurs.

1.7.4.1. Théorie ancienne de la réponse plaquettaire

Pendant de nombreuses années, il fut admis que l'événement majeur initiant l'athérogenèse consistait en une perte des cellules endothéliales de la surface des artères (consécutives à des lésions vasculaires mécaniques ou chimiques) suivie de l'adhésion des plaquettes puis de la formation d'un thrombus. Ce thrombus serait ensuite incorporé dans la paroi artérielle lors du processus de cicatrisation de la lésion. De plus les plaquettes activées sécrètent du platelet-derived growth factor (PDGF) qui induit la prolifération des cellules musculaires lisses, phénomène caractéristique des plaques fibreuses.

Cette théorie a été proposée par Ross dans les années soixante-dix [81].

Bien que la thrombose intervienne certainement dans la croissance des lésions, certaines objections ont été opposées à cette théorie :

- les thromboses sont fréquentes dans le système veineux qui n’est pas touché par l'athérosclérose,

- si la thrombose précède l'athérosclérose, les sujets atteints de déficits sévères de la coagulation devraient présenter une faible incidence de maladies coronariennes, ce qui n'est pas le cas,

- la strie lipidique qui est antérieure à la plaque fibreuse, se développe sur une surface endothéliale intacte,

- les cellules spumeuses retrouvées dans la strie lipidique correspondent, non pas à des cellules musculaires lisses, mais dérivent des monocytes-macrophages [82],

- enfin, des facteurs de croissance (PDGF et autres) peuvent être libérés par les cellules endothéliales, les macrophages et les cellules musculaires lisses.

1.7.4.2. Hypothèse de l'infiltration lipidique

Dés le milieu du siècle dernier Rokitansky propose que l'hyperlipidémie, en particulier l'hypercholestérolémie, est une cause directe de l'athérosclérose. D'abondantes données expérimentales, cliniques, génétiques, épidémiologiques, thérapeutiques sont ensuite venues conforter cette hypothèse par la mise en évidence d'une très forte association entre hypercholestérolémie et athérosclérose :

- les parois artérielles athéroscléreuses montrent une accumulation de cholestérol, que ce soit en pathologie humaine ou dans l'athérosclérose expérimentale,

- l'athérosclérose peut être provoquée chez diverses espèces d'animaux par un régime alimentaire entraînant une hypercholestérolémie,

- les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale ont une plus forte probabilité de développer une maladie coronarienne et de mourir de cette maladie que les sujets dont la cholestérolémie est normale,

- les populations dont la cholestérolémie moyenne est basse, comme les Africains, les Orientaux ont une beaucoup plus faible incidence de maladie coronarienne,

- les études d'intervention ont montré que le risque de maladie coronarienne diminue lorsque la cholestérolémie diminue sous l’influence de mesures diététiques ou médicamenteuses.

L'accumulation de lipides (cholestérol principalement) dans les parois artérielles peut se produire par le biais de différents mécanismes ou circonstances dont :

- la présence de lipoprotéines en concentration élevée dans le plasma comme dans l'hypercholestérolémie pure, l'hyperlipidémie combinée, l'accumulation de remnants,

- l'augmentation de la perméabilité endothéliale aux lipoprotéines, lors de troubles hémodynamiques ou suite à l'oxydation des LDL,

- un défaut d'élimination du cholestérol des tissus périphériques par déficit en HDL,

- la synthèse de constituants de la matrice extracellulaire (protéoglycanes) qui lient les LDL et favorisent leur rétention.

1.7.4.3. Hypothèse de la réaction à un traumatisme

Selon cette hypothèse, les cellules endothéliales bordant l'intima sont exposées à des agressions continues ou répétées menaçant leur intégrité, avec une perte deleurs fonctions normales et de leur rôle de barrière. Les agressions de l'endothélium peuvent être d'origine métabolique, comme une hypercholestérolémie chronique ou une hyperhomocystéinémie, d'origine mécanique comme dans l'hypertension ou d'origine immunologique comme après une transplantation.

A certains endroits du système artériel, les cellules endothéliales lésées exposeraient le tissu sous endothélial aux constituants plasmatiques. Cela peut amorcer toute une série d'événements comme l'adhésion de monocytes et de plaquettes, la migration des monocytes dans l'intima, l'agrégation de plaquettes et la formation de microthrombi, la libération de substances sécrétées par les plaquettes et les macrophages, ainsi que l'accumulation de constituants du plasma comme les lipoprotéines.

Cela pourraît stimuler la prolifération des cellules musculaires lisses au niveau des sites lésés. Les cellules musculaires lisses en prolifération synthétiseraient une matrice conjonctive et se chargeraient en lipides.

Ce processus serait accéléré par les hyperlipidémies. Les macrophages provenant des monocytes peuvent se charger en lipides dont une partie est sous forme oxydée, favorisant leur captation par les récepteurs de type scavenger.

Rôle des monocytes-macrophages

La plupart sinon toutes les cellules spumeuses des lésions athéroscléreuses dérivent des monocytes circulants qui adhèrent à l'endothélium, passent dans l'espace sous-endothélial et là, captent les lipoprotéines puis se chargent en esters de cholestérol.

Le premier événement qui survient lors d'un régime alimentaire hypercholestérolémiant est une augmentation de l'adhésion des monocytes circulants à l'endothélium vasculaire suivi de sa traversée.

L’augmentation des LDL circulantes constituerait une "lésion chimique" pour les cellules endothéliales qui ainsi activées exprimeraient des molécules d’adhésion en surface. Ces molécules d’adhésion favoriseraient l’adhésion des monocytes à l’endothélium 12.

Chez les animaux soumis à une alimentation riche en cholestérol, l'augmentation du cholestérol plasmatique est en grande partie liée à des β-VLDL (dérivés des chylomicrons et des VLDL, enrichis en cholestérol).

Ces β-VLDL se lient fortement à des récepteurs des monocytes-macrophages et sont captées très rapidement aboutissant à des cellules spumeuses in vitro.

Par contre chez les malades hypercholestérolémiques, en général, ce sont principalement les LDL qui sont augmentées.

Or, Goldstein et al ont montré que les monocytes-macrophages en culture ne captent que très lentement les LDL natives, du fait du rétrocontrôle exercé par les récepteurs des LDL qui protège les cellules d'une accumulation excessive de cholestérol intracellulaire, et ne forment pas de cellules spumeuses [83].

On sait maintenant que pour être captées par les monocytes-macrophages les LDL doivent subir des modifications biochimiques dont la principale consiste en une oxydation [84] [85]. En culture cellulaire, les trois types de cellules de la paroi artérielle (endothéliales, musculaires lisses et macrophagiques) peuvent oxyder les LDL .

Les LDL oxydées sont captées par les monocytes-macrophages au moyen des récepteurs scavenger, non régulés et peuvent ainsi donner lieu à l’accumulation de cholestérol en excès et à la formation de cellules spumeuses.

Le recrutement d’autres monocytes se fait par le biais des molécules d’adhésion qui s’expriment sur les cellules endothéliales en réponse à des LDL légèrement oxydées ou à des cytokines comme l’interleukine-1, l'interféron g, le TNF-a.

Les monocytes-macrophages sont donc impliqués dans plusieurs aspects du développement de l’athérosclérose :

- ils contribuent à la formation des stries lipidiques en se chargeant de cholestérol,

- les macrophages dérivés des monocytes circulants produisent des facteurs de croissance pour les cellules musculaires lisses et contribuent donc à leur prolifération et au développement des plaques fibreuses,

- ils peuvent synthétiser des facteurs cytotoxiques pour les cellules voisines (musculaires lisses et endothéliales),

- enfin, les macrophages chargés de lipides peuvent émigrer de la paroi vasculaire vers l’endothélium aggravant les lésions endothéliales [86].

Oxydation des LDL

La présence de cellules spumeuses au sein des lésions athéromateuses a orienté les recherches vers le rôle de lipoprotéines LDL modifiées et tout spécialement de LDL oxydées. Il a été montré que des LDL natives mises en présence de cellules endothéliales en culture voient leurs propriétés physico-chimiques modifiées et deviennent reconnaissables par les macrophages. Les cellules musculaires lisses, les polynucléaires neutrophiles et les macrophages eux-mêmes donnent des résultats similaires.

Ces modifications consistent en une peroxydation lipidique. L'étape initiale serait une attaque des acides gras polyinsaturés des phospholipides par des radicaux libres de l'oxygène avec production de lipoperoxydes et d'aldéhydes. Ces produits d'oxydation se fixent ensuite sur les terminaisons lysine et arginine de l'apoprotéine B, impliquée dans la reconnaissance des LDL par le récepteur. Au delà d'un certain degré d'oxydation (plus de 15 pour cent des groupements lysine et arginine modifiés), les LDL ne sont plus reconnues par leur récepteur normal mais par le récepteur scavenger. D'autres types de modifications ont été mises en évidence in vivo. Chez le diabétique, l'apoprotéine B peut, comme d'autres protéines subir une glycation des restes lysines, qui serait responsable d'une diminution du catabolisme normal des LDL et d'une augmentation de leur captation par les macrophages.

Les LDL oxydées sont impliquées dans l'athérogenèse par les 4 mécanismes suivant mis en évidence par Steinberg 12 :

- Elles favorisent la génération des cellules spumeuses, du fait de leur épuration par la voie scavenger.

- Elles sont cytotoxiques pour l'endothélium vasculaire, notamment au niveau des stries lipidiques favorisant leur transformation en plaques fibreuses.

- Elles inhibent la mobilité des macrophages, les fixant dans l'espace sous-endothélial où se développent les lésions athéromateuses.

- Les macrophages ayant internalisé des LDL oxydées sécrètent des facteurs chimio-tactiques responsables d'un nouvel afflux de monocytes dans l'intima.

Les antioxydants comme l'a tocophérol stoppent ce processus dans les expériences de culture cellulaire et, seraient efficaces en thérapeutique.

On rejoint donc l'hypothèse de la lésion endothéliale qui pourrait être plus métabolique que physique [87] [88].

Ainsi, les hypothèses "lésion de l'endothélium" et "infiltration lipidique" longtemps considérées comme contradictoires pourraient bien représenter 2 aspects du même phénomène.

1.7.4.4. Autres hypothèses

Hypothèse post-prandiale et rôle des lipoprotéines légères

? Pour Zilversmit l'athérosclérose serait un phénomène post-prandial lié aux VLDL et aux remnants de chylomicrons qui, bien que trop volumineux pour traverser l'endothélium vasculaire, auraient néanmoins un pouvoir athérogène.

Les VLDL, soumises à la lipolyse par la lipoprotéine-lipase à la surface artérielle, perdent leurs triglycérides et deviennent des lipoprotéines plus petites et ayant conservé leur contenu en cholestérol. Ces remnants pourraient pénétrer dans l'intima artérielle, en quantité proportionnelle à la concentration des VLDL plasmatiques.

Un certain nombre d'arguments vont dans le sens d'un pouvoir athérogène des remnants de chylomicrons et de VLDL :

- le contenu en cholestérol des chylomicrons et des remnants de chylomicrons augmente avec la richesse en cholestérol de l'alimentation,

- chez le lapin qui développe une athérosclérose sous régime riche en cholestérol, l'hypercholestérolémie induite par le régime est principalement liée aux remnants de chylomicrons,

- chez le lapin, les remnants de chylomicrons sont aussi athérogènes que les LDL et les VLDL endogènes à niveaux équivalents de cholestérolémie totale,

- plusieurs espèces animales qui développent hypercholestérolémie et athérosclérose lors d'un régime riche en cholestérol accumulent dans leur plasma des VLDL et/ou IDL enrichies en cholestérol et de mobilité β en électrophorèse sur gel d'agarose,

- les patients atteints d'hyperlipoprotéinémie de type III (très athérogène) ont de fortes concentrations de remnants de chylomicrons, même en dehors des périodes digestives.

Ainsi les remnants de chylomicrons, les VLDL et leurs remnants sont athérogènes [89] [90].

De plus il a été montré, chez le lapin et d'autres espèces, que si une alimentation riche en graisses induit une "simple" chylomicronémie, un ajout de cholestérol à l'alimentation aboutit à une forte concentration de remnants de chylomicrons enrichis en cholestérol.

Ainsi, même en l'absence d'hypercholestérolémie, le cholestérol pourrait se déposer dans les artères par l'action de la LPL qui assure physiologiquement le catabolisme des lipoprotéines post-prandiales.

Cette théorie pourrait expliquer l'athérosclérose constatée chez des sujets dont les concentrations plasmatiques de lipides à jeun sont normales mais dont l'alimentation est trop riche en cholestérol.

Bersot a montré la présence d'apolipoprotéine (a) dans les remnants de chylomicrons induits par un régime riche en graisses et enrichi en cholestérol, et suggère que l'athérosclérose liée à la Lp(a) pourrait être en partie liée à l'effet de l'apo(a) sur le catabolisme des remnants de chylomicrons [91].

? Il existe désormais un relatif consensus quant au rôle des triglycérides dans l'athérogénèse, surtout depuis que l'étude de Framingham a individualisé un sous-groupe à haut risque coronarien, caractérisé par une hypertriglycéridémie et un taux faible de HDL 11.

Environ 30 p.cent des patients atteints de coronaropathie, d'artérite des membres inférieurs et d'athérosclérose des vaisseaux cervico-encéphaliques sont hypertriglycéridémiques.

Le rôle athérogène des triglycérides a été longtemps discuté car la relation entre triglycérides et maladies cardio-vasculaires n'est pas aussi forte que celle qui existe avec le cholestérol en analyse univariée. De plus elle a tendance à disparaître en analyse multivariée, lorsque l'analyse tient compte de plusieurs facteurs tels que cholestérol des HDL et des LDL, glycémie, tension artérielle... .

Ce phénomène peut s'expliquer par les faits suivants :

- la triglycéridémie est un paramètre peu stable, qui varie d'un moment à l'autre au cours du nychtémère et aussi d'un jour à l'autre environ 3 fois plus vite que la cholestérolémie,

- la très grande majorité des hypertriglycéridémies est liée à une augmentation des VLDL mais constitue un groupe hétérogène et de potentiel athérogène plus ou moins important selon qu'il s'agit d'hypertriglycéridémies de type IV, IIb, III ou de formes secondaires par exemple à l'insuffisance rénale [92] ou au diabète [93].

L'hypertriglycéridémie est importante à prendre en considération pour 2 raisons.

Premièrement, les lipoprotéines riches en triglycérides, particulièrement les VLDL, peuvent être athérogènes [94] [95]. Les facteurs influençant leur athérogénicité sont la taille des particules, le contenu en cholestérol estérifié et la composition en apoprotéines. La petite taille, l'enrichissement en cholestérol estérifié et la présence d'apoprotéine E favorisent respectivement : le passage dans l'intima, l'apport de cholestérol estérifié dans la paroi artérielle et la liaison aux récepteurs scavenger des macrophages, favorisant la formation des cellules spumeuses [96]. C'est le cas des remnants de VLDL qui s'accumulent dans l'hyperlipoprotéinémie de type III et des b-VLDL qui peuvent se voir lors d'une alimentation riche en cholestérol.

Deuxièmement du fait des conséquences métaboliques de l'hypertriglycéridémie :

- il y a une compétition entre les VLDL et les lipoprotéines postprandiales pour la lipoprotéine-lipase et de nombreux hypertriglycéridémiques ont une lipolyse ralentie des chylomicrons,

- l'hypertriglycéridémie induit une hétérogénéité des LDL avec un excès de LDL petites et denses (phénotype B) qui sont plus athérogènes que les LDL normales [97]. Enrichies en triglycérides, les LDL de type B ont un catabolisme ralenti en raison d'une moindre affinité pour leur récepteur normal [98],

- enfin la diminution de concentration des HDL est une conséquence majeure de l'hypertriglycéridémie. Le mécanisme de la diminution des HDL semble se faire par le biais d'échanges de cholestérol et de triglycérides entre lipoprotéines, les VLDL s'enrichissant en cholestérol estérifié et les HDL s'enrichissant en triglycérides. Les HDL présentent alors une modification de structure avec prépondérance de formes qui semblent moins anti-athérogènes. Ces HDL enrichies en triglycérides subissent l'action de la lipoprotéine-lipase avec perte d'apoprotéine A1 et diminution de concentration [99]. C'est probablement par la relation inverse entre triglycéridémie et concentration du cholestérol des HDL que les triglycérides jouent un rôle athérogène [100].

- Une conséquence potentielle de l'hypertriglycéridémie est l'augmentation du risque thrombotique. En effet, l'hypertriglycéridémie semble pouvoir influer sur les trois étapes de l'hémostase en induisant une hyperagregabilité plaquettaire, une augmentation du facteur VII et une diminution de la fibrinolyse.

L'exercice physique augmente la fibrinolyse physiologique et pourrait expliquer l'effet pathogène de la sédentarité dans la genèse des maladies cardio-vasculaires.

Théorie tumorale de l'athérosclérose, hypothèse monoclonale de Benditt

Cette théorie, développée au cours des années 80, considère l'athérome comme une tumeur bénigne résultant notamment de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires sous l'effet de substances chimiques ou de virus. Le point de départ de cette théorie est la découverte d'une origine monoclonale de la prolifération des cellules musculaires lisses. Les auteurs observent que les cellules musculaires lisses des lésions d'athérosclérose présentent le même profil d'isoenzymes de la glucose-6-phosphate déshydrogénase, ce qui constitue un argument en faveur de leur caractère monoclonal [101]. Par contre les mêmes cellules provenant de parois artérielles normales sont polyclonales.

Ainsi la plaque d'athérosclérose constituerait une tumeur bénigne résultant de la transformation d'une cellule unique suivie de sa prolifération. La transformation serait le résultat d'une mutation somatique chimio ou viro-induite altérant un proto-oncogène impliqué dans la régulation de la croissance cellulaire [102].

Chez l'homme le virus oncogène qui semble impliqué est le cytomegalovirus (CMV).

Des arguments cliniques et expérimentaux sont en faveur de cette hypothèse :

- le pourcentage de sujets ayant un taux élevé d'anticorps IgG anti-CMV est deux fois plus élevé chez les sujets athéroscléreux que chez les témoins indemnes appariés sur l'âge,

- la technique de polymérisation en chaîne (PCR), plus sensible que la sérologie, a permis de montrer que 90 p.cent d'individus souffrant d'athérosclérose avancée, sont porteurs du génome du CMV au niveau vasculaire,

- les rats infectés par le CMV murin développent des plaques d'athérosclérose au niveau de l'aorte après infection,

- le CMV est capable d'infecter et de stimuler les cellules musculaires lisses humaines en culture.

Néanmoins, les relations entre le CMV et les autres facteurs de risque athérogène (notamment la part liée au CMV) ne sont pas bien établies et de nombreuses questions restent posées [103].

Hypothèse de l'homocystéinémie

L'observation initiale d'une fréquence très élevée de complications vasculaires précoces (50 p.cent avant l'âge de 30 ans) chez les patients présentant un déficit sévère en cystathionine-b-synthétase (homocystéinurie), est à l'origine de l'hypothèse qu'une hyperhomocystéinémie modérée serait un facteur de risque de pathologie thrombotique.

Cette anomalie métabolique peut être diagnostiquée par dosage de l'homocystéine plasmatique à jeun, ou après charge en méthionine. Selon les études, une hyperhomocystéinémie modérée ou une réponse anormale au test de charge en méthionine a pu être démontrée chez 10 à 24 p.cent de patients ayant présenté un infarctus du myocarde et chez 23 à 47 p.cent de patients ayant eu un accident vasculaire cérébral ou périphérique, contre 1 à 7 p.cent chez les sujets normaux [104].

L'analyse des résultats de 27 études montre que l'hyperhomocystéinémie est un facteur de risque indépendant de maladies vasculaires coronariennes, cérébrales et périphériques [105].

Le mécanisme physiopathologique est mal connu : une agression de l'endothélium par l'homocystéine, via la production de radicaux libres oxygénés, des perturbations de la synthèse du collagène et des protéoglycanes, une activation de facteurs de la coagulation ont été avancées.

Néanmoins la recherche d'hyperhomocystéinémie modérée semble intéressante en présence d'autres facteurs de risque qui semblent potentialisés par cette anomalie, car il est possible de la corriger par vitaminothérapie (acide folique, vitamines B12 et B6) [106].

1.7.4.5. Consensus actuel sur l'athérogénèse

Actuellement il y a un accord entre la plupart des auteurs pour admettre la séquence d'événements suivants, proposée par Steinberg (Figure 11) 12 [107] :

- Formation de la strie lipidique

Le premier événement induit par l'hypercholestérolémie est une augmentation de l'adhésion des monocytes circulants à l'endothélium vasculaire.

La seconde étape est la pénétration du monocyte dans l'intima sous l'influence de l'effet chimio-attractant des LDL oxydées. Après être entré dans la paroi artérielle, le monocyte se transforme en macrophage résidant. Cette transformation, complexe et de régulation mal connue, s'accompagne notamment de l'augmentation de l'expression du récepteur "scavenger" pour les LDL oxydées. L'ensemble de ces réactions devient un processus auto-entretenu car l'oxydation des LDL peut être induite par les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses et surtout par les macrophages eux-mêmes.

Les premiers monocytes génèrent donc les signaux qui vont attirer des vagues successives de monocytes-macrophages.

- Evolution de la strie lipidique vers des lésions plus avancées

Quelques cellules musculaires lisses ayant probablement migré de la media vers l'intima, sont présentes dans la strie lipidique. Quelques unes de ces cellules accumulent des vésicules lipidiques mais beaucoup plus rarement que les cellules spumeuses macrophagiques. Les cellules musculaires lisses deviennent ensuite prédominantes et sont à l'origine de la matrice conjonctive de la plaque fibreuse.

La sécrétion de facteurs de croissance joue un rôle important dans le développement de la plaque, notamment le PDGF qui n'est pas produit que par les plaquettes mais également par les principales cellules de la paroi artérielle.

De plus l'ensemble des cellules présentes dans les lésions synthétisent des cytokines, expriment des récepteurs et sont le siège d'une inflammation chronique et focalisée.

- Les relations entre stries lipidiques et plaques fibreuses sont un point controversé de la pathogenèse de l'athérosclérose. Par exemple l'hypothèse "mutagénique" suggère que les plaques fibreuses résultent d'un processus indépendant de celui à l'origine des stries lipidiques. Certaines observations ne vont pas dans le sens d'une évolution des stries lipidiques en plaques fibreuses. Par exemple chez les enfants les stries sont plus nombreuses dans l'aorte thoracique que dans l'aorte abdominale alors que chez l'adulte les plaques fibreuses sont plus étendues dans l'aorte abdominale.

Autre exemple, les femmes jeunes ont plus de stries lipidiques dans les artères coronaires et l'aorte que les hommes du même âge alors que chez les sujets plus âgés les hommes développent des plaques fibreuses plus étendues dans leurs coronaires que les femmes du même âge. Mais d'autres observations vont dans le sens d'une évolution des stries vers les plaques.

Dans les artères de sujets jeunes on observe de nombreuses lésions dont les caractéristiques histologiques et chimiques sont intermédiaires entre les stries lipidiques et les plaques fibreuses. De plus, les sites préférentiels de formation des stries lipidiques dans les coronaires des enfants sont les mêmes que ceux où les plaques fibreuses se développent chez l'adulte.

Au total il semble que certaines stries évoluent en plaques fibreuses alors que d'autres régressent probablement.

Figure 11 : Schéma unifié de l'athérogenèse

- L'évolution finale des plaques d'athérosclérose est le plus souvent la constitution d'une thrombose obstruant le vaisseau et responsable d'infarctus mortel ou non et de nombreux cas de mort soudaine d'origine cardiaque.

La thrombose peut être considérée comme une réponse à l'agression du vaisseau.

Au moins trois types de facteurs déterminent la localisation et l'extension d'une thrombose : les facteurs hémodynamiques et rhéologiques, les modifications vasculaires et l'activation des constituants du sang, plaquettes et facteurs de coagulation

L'interaction de ces trois facteurs détermine le type de thrombose et en particulier, l'importance relative de la participation de la thrombine et des plaquettes.

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